Часто Екатерина почти целый день проводила на гвардейских учениях и парадах, где она собственноручно подносила водку особо отличившимся офицерам и солдатам. А вечером, если не было приёма иностранных гостей, проводила время в кругу своей постоянной компании, на развесёлой вечеринке, в которой непременным членом был Меншиков. Ночью к ней в спальню приходил один из её любовников. Её любовниками называли красавца Павла Ивановича Ягужинского, получившего в 1726 году при дворе Екатерины I звание обер-шталмейстера; графа Петра Сапегу; барона Лёвенвольде и других, большей частью из числа иностранцев, служивших на русской службе. Подруги и наперсницы Екатерины I и её дамское дворовое окружение подражали в своём поведении своей императрице и нравам европейских дворов.
Почти каждое утро императрицы начиналось с визита к ней Меншикова. Так как Меншиков тоже был приучен к пьянству и бывал на тех же вечеринках, что и она, то они начинали свои дела, по свидетельству очевидца, якобы саксонца Фрексдорфа, с вопроса: «Что бы нам выпить?» (К. Рыжов).
С помощью тех, кто голосовал за правление Екатерины I, Меншиков в первое время осуществлял всё, что было уже назначено указами Петра I.
27 декабря 1725 года было проведено открытие Академии наук, первым президентом которой был назначен лейб-медик Лаврентий Лаврентьевич Блюментрост. В том же 1725 году был учреждён задуманный Петром I орден Св. Александра Невского. Первое пожалование его состоялось 26 мая 1725 года.
Для выяснения, соединена ли Россия с Америкой континентом или разделена проливом, была учреждена в 1725 году Первая Камчатская экспедиция, возглавляемая капитан-командором Витусом Ионассеном Берингом.
Но далее Меншиков, хоть и имел полную доверенность от императрицы Екатерины I, сам лично ничего предложить не мог, а потому задумал организовать себе в помощь коллегиальный орган. Идея создания такого высшего правительственного органа была тоже заимствована у Петра I. Эта идея как нельзя лучше подходила для осуществления желания Меншикова быть выше всех, быть правителем России не только по факту, но и по закону. 8 февраля 1726 года был создан Верховный тайный совет, в состав которого вошли он сам в качестве главы Совета, граф П. А. Толстой, князь Д. М. Голицын, барон А. И. Остерман, граф Ф. М. Апраксин, граф Г. И. Головкин и герцог Карл-Фридрих Голштейн Готторп, муж цесаревны Анны, зять Екатерины I. Председательствовала на этом Совете сама императрица Екатерина I. Сенат и Святейший синод вошли в подчинение Верховному тайному совету. Фактически председателем Совета, которому подчинялись Сенат, Синод и члены Верховного совета — высшие органы правления, а следовательно, первой фигурой Российской империи стал светлейший князь Александр Данилович Меншиков.
Верховный тайный совет занимался сугубо внутренними, текущими делами государства, но, продолжая осуществлять политику императора Петра I относительно науки и культуры, в 1726 году основал Харьковский научный коллегиум, на основании которого в последующее время был создан Харьковский университет. В том же году была одобрена гидрографическая экспедиция Фёдора Ивановича Соймонова на Каспий, что впоследствии позволило Соймонову издать атлас Капийского моря, имевший очень большое значение для развития промышленных промыслов на Каспийском море.
6 мая 1727 года в Санкт-Петербурге в возрасте 43 лет скончалась императрица Екатерина I.
Достоверно неизвестно, от какой болезни умерла так рано Екатерина I. Называют туберкулёз, но это, вероятнее всего, просто официальная версия. Есть свидетельства, что в марте 1727 года у неё сильно распухли ноги и опухоль быстро поднялась к самым бёдрам (тромбофлебит?). В апреле императрица уже совсем не могла ходить и слегла в постель, а 6 мая скончалась.
Александр Данилович весьма предусмотрительно организовал Верховный тайный совет. После смерти императрицы на трон мог быть избран кто угодно, но Меншиков продолжал оставаться главой Верховного тайного совета, то есть верховным правителем России.
И всё же расчёт Меншикова стать безраздельным правителем России оправдался только отчасти. Ему удалось править Россией, почти безраздельно, но недолго: сначала от имени Екатерины I, в течение чуть более полутора лет до её кончины 6 мая 1727 года, а затем от имени Петра II, да и то всего лишь несколько месяцев. После смерти Екатерины I Меншиков, оставаясь главой Верховного тайного совета, счёл необходимым укрепить свои позиции у престола, и уже 25 мая, то есть через 19 дней после смерти императрицы, сумел обручить императора Петра II со своей дочерью, княжной Марией. Но сорвалось: Пётр II Алексеевич, сын царевича Алексея Петровича, внук Петра I, подружился с молодым князем Иваном Долгоруковым, стал, ездить в имение Долгоруковых Горенки на охоту и на увеселения, а потом, по настоянию своих близких друзей Долгоруковых, вторично обручился, но уже с княжной Екатериной Алексеевной Долгоруковой. Настроенный Долгоруковыми против Меншикова, Пётр II удалил своего наставника от двора и потребовал от него вернуть все похищенные им во дворце вещи. Меньшиков пробовал сопротивляться, но 8 сентября 1727 года был арестован и сослан в его имение Раненбург (в Рязанской губернии). Все его огромные богатства были конфискованы и переданы в государственную казну.