Какие бы другие истории мы не рассказывали, современная наука о запахах очевидным образом распадается на два периода: до и после открытия рецепторов. Можно задуматься, вовремя ли произошло это открытие. Нейробиолог из университета Джонса Хопкинса Рэндалл Рид рассуждает так: «Я думаю, самая большая опасность для этой области была бы в том, что оставайся мы еще одно десятилетие без рецепторов, и люди стали бы уходить. Представьте себе, что было бы, скажи Линда: Я ухожу». Но она так не сделала.
И с этого начинается сегодняшняя история обоняния.
Глава 2. Современные исследования обоняния: на перепутье
Прорыв, обозначивший начало современной эры в исследованиях обоняния, произошел в 1991 году. Линда Бак и Ричард Аксель нашли то, что впоследствии оказалось самым крупным мультигенным семейством в геноме млекопитающих[98]. Это открытие не было случайным: Бак искала обонятельные рецепторы (ОР) на протяжении трех лет. Учитывая значительное разнообразие молекул запаха, она предполагала, что должно существовать достаточно большое семейство рецепторов, но не могла даже предположить, насколько огромным оно окажется.
Поначалу Бак обнаружила несколько разных рецепторов. И они не относились к какому-либо семейству. И в других лабораториях тоже не было положительных результатов. А три года без возможности опубликовать результаты – это долгий срок, особенно в начале научной карьеры. Но не стоит забывать о смелости Бак. Ее друг Стюарт Фаерштейн подчеркнул упорство Бак в хвалебной речи в ее адрес на лекции в Харвейском обществе:
Я несколько лет работал в области обоняния до того, пока хоть кто-то, за исключением Ричарда, впервые услышал о Линде Бак. Я ценю Линду, поскольку для меня она воплощение смелости в науке. Я всегда рассказываю о ней студентам. Она искала результат, который не был бы полуфабрикатом и не имел бы альтернатив. Теперь Ричард, который сегодня здесь и заплатил по счетам, стал поддерживать работу и понял, насколько это важно. Однако если бы кто-то другой в какой-то другой лаборатории обнаружил ОР, он не оставался бы в тени. Но для Линды – постдокторанта на протяжении какого-то немыслимого количества лет – это была высокая ставка. Она сильно рисковала, в том числе, возможно, всей своей научной карьерой. В нынешних условиях, благоприятствующих трансляционным исследованиям с лицензионными выплатами и попыткам делать что-то «полезное», трудно найти примеры такой научной смелости. Линда напоминает нам, как важна смелость[99].
Ричард Аксель вспоминает момент, когда Бак вошла к нему в кабинет с результатами: «Она разработала очень разумную схему, и у нее получилось. Когда она показала мне результаты, я какое-то время молчал, поскольку все это начало разворачиваться у меня в голове».
Количественным показателем важности открытия является индекс цитирования. За 30 лет, предшествовавших открытию Бак и Акселя, ключевые слова «запах» и «обонятельный рецептор» встречались в 295 научных статьях; за первые пять лет после опубликования их работы это число составило 406, а за последующие 23 года оно выросло до 4037. Исходная публикация была выбрана для серии аннотированных исследовательских работ в журнале Cell, отмечавшей фундаментальные открытия в биологии за последние 40 лет[100]. В 2004 году Бак и Аксель были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине[101]. Обоняние – второстепенное направление в истории науки – взлетело до уровня важнейших научных исследований.
Нобелевский нос
Что же такого особенного в обонятельных рецепторах? И почему их открытие заложило основы современной нейробиологии обоняния? Есть три причины, объясняющие значение этих рецепторов: их количество, способ их открытия и их экспериментальная роль, обеспечившая систематический доступ к обонятельной функции мозга.
Обширное семейство обонятельных рецепторов относится к еще более крупному семейству белков – так называемому семейству рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs). GPCRs – надсемейство трансмембранных белков, задействованных в целом спектре важных биологических процессов, таких как зрение, регуляция иммунного ответа и обнаружение нейромедиаторов. Теперь мы знаем, что гены белков этого семейства составляют около 10 % генома млекопитающих. Однако значение этого семейства генов стало проявляться уже в конце 1980-х годов, когда молекулярный биолог Роберт Лефковиц из Университета Дьюка сообщил, что рецепторы адреналина и родопсин[102] имеют ряд общих высокоспецифичных структурных мотивов и могут быть частью более объемного семейства рецепторов[103]. Многие ученые надеялись, что обонятельные рецепторы, такие как GPCRs, позволят сделать несколько интересных генетических открытий. Эти надежды не просто оправдались – реальность превзошла их.
98
Linda B. Buck and Richard Axel, A Novel Multigene Family May Encode Odorant Receptors: A Molecular Basis for Odor Recognition, Cell 65, no. 1 (1991): 175–187.
99
Стюарт Фаерштейн (Stuart Firestein), неопубликованное выступление на лекции в Харвейском обществе, 18 мая 2016. Спасибо Стюарту Фаерштейну за предоставление этого материала.
100
Stuart Firestein, Charles Greer, and Peter Mombaerts, The Molecular Basis for Odor Recognition, Cell Annotated Classics, March 20, 2019, https://www.cell.com/pb/assets/raw/journals/research/cell/libraries/annotated-classics/ACBuck.pdf.
101
Stuart Firestein, A Nobel Nose: The 2004 Nobel Prize in Physiology and Medicine, Neuron 45, no. 3 (2005): 333–338; Richard Axel, Scents and Sensibility: A Molecular Logic of Olfactory Perception (Нобелевская лекция), Angewandte Chemie International Edition 44, no. 38 (2005): 6110–6127; Linda B. Buck, Unraveling the Sense of Smell (Нобелевская лекция), Angewandte Chemie International Edition 44, no. 38 (2005): 6128–6140.
103
Ann-Sophie Barwich and Karim Bschir, The Manipulability of What? The History of G-Protein Coupled Receptors, Biology & Philosophy 32, no. 6 (2017): 1317–1339; Robert J. Lefkowitz, A Brief History of G-protein Coupled Receptors (Нобелевская лекция), Angewandte Chemie International Edition 52, no. 25 (2013): 6366–6378; Sara Snogerup-Linse, Studies of G-protein Coupled Receptors. The Nobel Prize in Chemistry 2012. Award Ceremony Speech, Royal Swedish Academy of Sciences (2012), https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2012/presentation-speech.html.