Вскоре на Флоренцию, как и на ряд других европейских городов, обрушилось страшное несчастье: эпидемия чумы. Болезнь была занесена с Востока и подбиралась к европейским городам постепенно. Вот как описывали ее приход современники: «… со времени вочеловечения сына Божия минуло 1348 лет, когда славную Флоренцию, прекраснейший изо всех итальянских городов, постигла смертоносная чума… Не помогали против нее ни мудрость, ни предусмотрительность человека, в силу которых город был очищен от нечистот людьми, нарочно для того назначенными, запрещено ввозить больных, издано множество наставлений о сохранении здоровья. Не помогали и умиленные моления, не однажды повторявшиеся, устроенные благочестивыми людьми, в процессиях или другим способом. Приблизительно к началу весны означенного года болезнь начала проявлять свое плачевное действие страшным и чудным образом» (Джованни Боккаччо. Декамерон. День первый. Пер. А.Н. Веселовского). Чума выкосила большую часть городского населения. Точных подсчетов жертв эпидемии, конечно, не было. Оценки сильно разнятся. По некоторым подсчетам, погибло до 60 % населения. К конце столетия во Флоренции жило не более 30 тыс. жителей (сравните с численностью населения в начале века!). Через четверть столетия город подвергся новому испытанию. В это время Папское государство решило вернуть утерянные в предыдущие десятилетия земли. С этой целью были разосланы специальные легаты, наделенные особыми полномочиями. В основном речь шла о Романье и Умбрии, областях, имевших тесную хозяйственную связь с Флоренцией. В Болонье папский легат запретил продавать флорентийцам зерно. Это рассматривалось как наказание за отказ флорентийцев помочь Григорию XI в войне с Миланом. Больше того, понтифик направил во многие города Тосканы своих агентов для организации народных владений. Флоренция заключила в июле 1275 г. военный союз с Миланом. Для ведения войны была создана специальная комиссия из 8 чиновников. Ее прозвали «Восьмеркой святых», потому что, по тогдашним понятиям, только святые могли осмелиться бросить вызов наместнику Бога на земле. А само вооруженное противостояние получило название «Войны восьми святых». На первом этапе война складывалась удачно для флорентийцев. Тогда 31 марта 1376 г. Григорий XI отлучил весь город Флоренцию от церкви. Всем европейским государствам предлагалось отказаться от услуг купцов из этого города, а долги флорентийским банкам папа объявил «прощенными». В Тоскану вошли папские войска, которыми командовал английский наемник Джон Хоквуд, или, как его прозвали в Италии – Джованни Акуто. Впрочем, папская армия не вела активные действия, да и сам Хоквуд вскоре перешел на сторону флорентийцев. В 1377 г. командование папским войском принимает кардинал Роберт Женевский (будущий папа Климент VII). Трудно сказать, чем бы закончилась война, если бы в ночь на 27 марта 1378 г. не умер Григорий XI. Его преемник Урбан VI почел за благо заключить мир. Посредничала в мирных переговорах св. Катерина Сиенская (Катерина Бенинказа), впоследствии объявленная небесной покровительницей Италии. По условиям мирного договора, заключенного 28 июля 1378 г. в Тиволи, флорентийское правительство обязалось отменить все постановления, направленные против Церкви, вернуть всю конфискованную у священнослужителей собственность и выплатить Церкви 350 тыс. флоринов. Последнее условие выполнено было лишь частично, что не помешало папе Урбану снять интердикт. Таким образом «Война восьми святых» закончилась компромиссом.