Около 1520 г. Скорина покидает Прагу и возвращается на родину. Он обосновывается в Вильно и в доме «найстаршего бурмистра» Якуба Бабича устраивает типографию, где им были «вытиснены» «Малая подорожная книжица» (1522) и «Апостол» (1525). Это первые напечатанные на территории нашей страны книги. «Малая подорожная книжица» являлась популярным религиозным сочинением и предназначалась для мирян — ремесленников, купцов, и т. д. Она была небольшой по размеру и удобной для повседневного пользования. В состав «Малой подорожной книжицы» входили «Псалтырь», «Часословец», «Акафисты», «Каноны», «Шестидневец», «Святцы» и «Пасхалия». Однако «Малая подорожная книжица» — это не только «карманный молитвенник». В ней содержались также определенные научные и практические сведения. Примечательны в этом отношении две последние части «Малой подорожной книжицы», в которых Скорина выступает как ученый-астроном. Так, в «Святцах» Скорина вносит некоторые поправки в устаревший юлианский календарь. По мнению Г. Я. Голенченко, эти поправки «отвечали уровню астрономической науки первой половины XVI в.» (34, 33). Своего рода сенсацией явилась находка в 1957 г. экземпляра «Малой подорожной книжицы» с хорошо сохранившейся «Пасхалией» (см. 84, 44—45), которая дала возможность более всесторонне и глубоко оценить астрономические воззрения белорусского гуманиста. В «Пасхалии» Скориной дана первая в восточнославянской астрономической науке сводка лунных и солнечных затмений. Причем скорининские прогнозы затмений в целом отличаются большой степенью точности в свете данных современной астрономической науки (см. 34, 34). Изданная Скориной в 1525 г. «Книга деяния и послания апостольская, зовемая Апостол», или, как ее принято сокращенно называть, «Апостол», содержала, как видно уже из ее заглавия, часть Нового завета. Но к «Апостолу» Скориной написано 22 предисловия и 17 послесловий. Виленские издания Скорины также хорошо иллюстрированы, снабжены гравюрами, виньетками, заставками, инициалами.
В Праге Скорина, по всей вероятности, выступил в качестве переводчика и организатора книгопечатания. Непосредственно печатанием книг занимались местные мастера. Так, в послесловии к книге Есфири читаем: «Выложена працею и вытиснена повелением ученого мужа Франциска Скорины из славного града Полоцка, в науках и в лекарстве учителя» (3, 109). В Вильно же Скорине, по-видимому, пришлось совмещать роли организатора издательского дела и печатника. В частности, в послесловии к «Апостолу» он пишет: «Выложена и вытиснена працею и великою пильностью доктора Франциска Скорины с Полоцка» (там же, 152).
«Апостол» был последней изданной Скориной книгой. О дальнейшей его жизни и деятельности наряду с рядом достоверных фактов существуют гипотезы. К числу гипотез относится предположение некоторых исследователей о пребывании Скорины в 1525 г. в Виттенберге и о его встрече с Лютером (см. 32, XIII— XIV 33, 52), а также версия о поездке Скорины в конце 20-х — начале 30-х годов XVI в. в Москву и попытке наладить там книгопечатание на русском языке (см. 139, 211, 9, 48—50). Некоторые документальные данные свидетельствуют, что в середине 20-х годов XVI в. Скорина был приближенным виленского епископа, который, по-видимому, уже в это время пользовался его услугами как врача (36, 26). Документы говорят также о том, что в конце 20-х — начале 30-х годов Скорине пришлось столкнуться с целым рядом житейских неурядиц. Он начал судебный процесс с родственниками своей жены Маргариты по поводу имущества, доставшегося ей от первого мужа, «радцы» магистрата Вильно Юрия Одверника (см. 32, 47). В 1529 г. в Познани умер Иван, брат Скорины, и последний вынужден был приехать туда, чтобы попытаться уладить имущественные дела покойного (см. 172, 473—475. 21, XLVI—XLVII). К тому же в марте 1530 г. Вильно постигло большое бедствие: в результате пожара сгорели две трети города. Как полагает П. В. Владимиров, эти обстоятельства послужили причиной прекращения книгоиздательской деятельности Скорины (32, 66— 67).
Далее документально установлено, что в мае 1530 г. Скорина находился в Кёнигсберге в резиденции прусского герцога Альбрехта, энергичного последователя лютеровской Реформации. Конкретная цель пребывания Скорины в Кёнигсберге не совсем ясна, однако он был здесь принят как «муж выдающихся и больших знаний», «несравненного дарования и похвальной учености» (95, 221—226). Семейные, а возможно, и другие обстоятельства вынудили Скорину вскоре вернуться в Вильно. Он становится секретарем виленского епископа, выполняя одновременно обязанности домашнего врача. В 1532 г. Скорина вторично прибыл в Познань, теперь уже по делам своего патрона, виленского епископа. Этим воспользовались кредиторы его покойного брата и предъявили ему счет на 412 злотых. По их наущению Скорина был подвергнут тюремному заключению как несостоятельный должник. Выручил его племянник Роман, который выхлопотал у короля грамоту об освобождении Скорины из-под стражи. Вскоре состоялся суд, на котором Скорина, по-видимому, был оправдан (см. 172, 474).