Микобактерии туберкулеза являются факультативными аэробами, т. е. могут существовать и при незначительном доступе воздуха. Размножаются они медленно; (одно деление 14 24 ч). Видимый рост на плотных питательных средах появляется 1420е сутки после посева материала; в жидких на 68-е сутки при посеве лекарственночувствительных и на 12–14-е сутки устойчивых штаммов МБТ. Для их нормального развития (требуются сложные многокомпонентные питательные среды. Рост наблюдается обычно в виде шероховатых R-вариантов колоний.
О наличии корд-фактора свидетельствует своеобразный рост в микроколониях. Он характеризуется параллельным (склеенным) расположением бактериальных клеток с формированием («жгутов, кос, веревок», их переплетений).
Для больного неблагоприятно развитие лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ. Штамм МБТ считается устойчивым, если уровень устойчивых бактерий в популяции достигает 1% (для устойчивость бывает первичная, когда больной еще не лечился данным препаратом историчная, возникающая в процессе антибактериального лечения. Особенно опасно наличие устойчивости к нескольким противотуберкулезным препаратам (полирезистентность). К туберкулезу с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) относятся случаи резистентности МБТ к любым двум и более препаратам, если ими являются изониазид и рифампицин. В последние годы частота МЛУ возрастает. Следует отметить, что такой туберкулез клинически протекает неблагоприятно, имеет склонность к прогрессированию, частым обострениям, значительно хуже поддается лечению. При этом наблюдается снижение показателей иммунорезистентности. Лекарственная устойчивость характерна не только для МБТ, но и является общебиологическим законом для различных микроорганизмов в отношении антибиотиков и химиопрепаратов. «Возникновение устойчивости шло за химиотерапией как верная тень и поэтому история химиотерапии является одновременно и историей устойчивости микроорганизмов к лекарственным веществам» (Р. Шнитцер и Т. Грунберг). Быстро развивается лекарственная устойчивость при назначении только одного препарата (монотерапия), его недостаточной концентрации в крови и тканях. Поэтому необходимо комбинированное лечение, применение достаточно высоких терапевтических доз каждого антибактериального препарата. В организме больного туберкулезом чаще наблюдается одновременно наличие как чувствительных, так и разной степени устойчивости популяций МБТ. В процессе лечения чувствительные особи погибают, устойчивые сохраняются и размножаются.
Лекарственная устойчивость является генетически обусловленной, возникает в результате мутаций и закрепляется в последующих поколениях МБЪМутации могут быть как предшествующими, так и индуцированными. Установлены гены, контролирующие развитие устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам. Мутации, возникающие в генах, специфичны для каждого препарата. Механизм развития ЛУ в настоящее время представляется следующим образом. Возникновение спонтанных мутаций приводит к изменениям в составе рибосом, клеточной стенки микобактерий и, в частности, не допускает проникновения препарата в клетку. Спонтанные мутации появляются в среднем с частотой 1 на 108 микобактерий. Индуцированные мутации возникают в результате мутагенного действия ультрафиолетовых лучей, радиоактивности, а также самих противотуберкулезных препаратов, особенна в невысоких концентрациях.
Различные механизмы обмена генетическим материалом характерны также для микобактерий:
1. Трансформация – перенос на чувствительные штаммы из устойчивых, например с помощью плазмиды;
2. трансдукция (чаще) – тип передачи информации в виде части ДНК от одной клетки к другой с помощью фага;
3. конъюгация генетический тип обмена путем непосредственного контакта клеток, может стимулироваться мутагенами;
4. рекомбинация ДНК гены одного типа информации замещаются генами другого типа. Наряду с ЛУ негативно влияет на эффективность химиотерапии способность МБТ переходить под влиянием антибактериальных препаратов в персистирующие формы с очень низким уровнем метаболизма. На них препараты действуют значительно слабее.
Пути заражения
Основным источником и резервуаром туберкулезной инфекции является больной туберкулезом бактериовыделитель. Потенциальные бактериовыделители практически все нелеченные больные активным туберкулезом (опаснее те из них, которые выделяют большое количество МБТ). Однако наиболее опасны для здоровых людей невыявленные и не знающие о своем заболевании бактериовыделители. Считают, что отдельные больные могут выделять за сутки несколько миллиардов микобактерий и до 60 000 капель слюны.
На 2-м месте в качестве источника туберкулезной инфекции находятся больные животные, в основном коровы. Употребление в пищу зараженных молочных продуктов приводит к инфицированию человека.
Наиболее частым путем передачи туберкулезной инфекции является аэрогенный. Может быть несколько вариантов этого пути. При воздушно-капельной инфекции бактериовыделитель при кашле, чихании и разговоре выделяет капельки мокроты, содержащие МБТ, а находящиеся поблизости здоровые люди вдыхают их. При пылевой инфекции осевшие капельки высыхают, поднимаются в воздух с пылью и попадают в дыхательные пути здоровых лиц. При аэрогенном инфицировании как МБТ, так и другими микроорганизмами важную защитную роль играет система мукоцилиарного клиренса реснитчатого эпителия бронхов бронхиальной слизи, движения которых направлены на выведение из дыхательных путей чужеродных объектов. В секрете бронхов имеются и бактерицидные вещества. У здоровых людей альвеолярный воздух очищен от микроорганизмов. Однако при нарушении ее функции (курение, различные заболевания) создаются благоприятные условия для проникновения микобактерий. МБТ неподвижны, дальнейшее их продвижение происходит по лимфатическим путям с током лимфы, межтканевой жидкости.
При алиментарном пути заражения пищевые продукты могут быть инфицированы либо от больного туберкулезом животного, либо от больного человека, контактирующего с продуктами, посудой и т. д. У коров туберкулезный процесс нередко развивается на вымени, поэтому МБТ легко проникают в молоко. Употребление в пишу зараженного МБТ молока, в том числе пастеризованного, но не кипяченого, и молочных продуктов приводит к инфицированию человека. Неоднократное инфицирование пищевых продуктов возможно от больного туберкулезом, работающего на предприятиях, занимающегося производством или продажей пищевых продуктов.
Очень редким является заражение через поврежденную кожу, конъюнктиву глаза, слизистую оболочку миндалин. Редко встречается и внутриутробное заражение, когда МБТ проникают через плаценту, что может привести к развитию врожденного туберкулеза.
Патогенез
Патогенез туберкулеза весьма сложен. При вдыхании с воздухом мелких капель мокроты или частичек пыли МБТ достигают нижних дыхательных путей, откуда могут проникнуть через барьер эпителиальных клеток слизистой оболочки. Одновременно они способны оказывать цитотоксическое действие на клетки альвеол. В то же время при попадании в дыхательные пути они могут быть выведены благодаря системе мукоцилиарного клиренса. Однако при нарушении этой системы создаются условия для дальнейшего проникновения и распространения МБТ. По лимфатическим путям они проникают в регионарные лимфоузлы, затем возможно распространением микобактерий лимфо-, гематогенным путем.
Даже при проникновении МБТ в организм в большинстве случаев инфицирование туберкулезом не приводит к развитию болезни. Первичная реакция макроорганизма может оказаться достаточной для полной элиминации туберкулезной инфекции, исключая возможность инфицирования. Благодаря защитным силам организма не происходит массивного размножения микобактерий. Инфекция может на некоторое время приобретать скрытый характер, не вызывая морфологических изменений в органах и тканях, что называется «латентным микробизмом» (А. И. Каграманов, 1954). Часть микобактерий ингибируется фагоцитами, другие переходят в L-формы и в виде них или типичных форм длительно, иногда в течение всей последующей жизни, персистируют в образовавшихся очагах или лимфоузлах, обеспечивая противотуберкулезный иммунитет и проявляясь только в виде положительных туберкулиновых проб. Если имеется значительное ослабление резистентности организма, особенно в сочетании с массивной и повторяющейся инфекцией, как это бывает, например, при контакте с бактериовыделителями, а также при наличии отягощающих факторов, то создаются условия для интенсивного размножения МБТ, в том числе находящихся внутри макрофагов, которые их фагоцитировали. При этом выделяются токсические продукты и развивается туберкулезный процесс различного характера. При изучении перехода персистирующей инфекции в активный туберкулезный процесс установлено, что в группах повышенного риска это наблюдается в 5% случаев, а при наличии ВИЧ-инфекции и СПИДа существенно увеличивается. В дальнейшем инфекция чаще всего распространяется контактным бронхогенным (в легких), лимфогенным, гематогенным путем. Следует отметить двоякую роль персистирующей туберкулезной инфекции. С одной стороны, она поддерживает в организме состояние иммунитета, с другой может являться источником эндогенной реактивации туберкулеза вследствие реверсии измененных форм МБТ в типичную бактериальную формуи ее размножения. В основе реактиваций лежит прогрессирующее размножение микобактерий и увеличение их популяции.