В самом начале осады, в марте 537 года, в городе случился еще и серьезный церковный конфликт. Велизарий, под нажимом униженной папой Агапитом и жаждавшей мести императрицы Феодоры, низложил папу Сильверия, обвинив его в том, что тот помогает остготам. Сильверий был сослан на один из мелких островков, где через три года и умер в нищете. Его преемником стал Вигилий — Феодора надеялась, что он будет более снисходителен к проводимой ею религиозной политике. Но в данном случае ее надежды не осуществились.
В Риме свирепствовал голод, осажденных косили болезни, но и положение осаждавших было не лучше. Они несли огромные потери, в основном от стрел отменных лучников императорской армии. И у них тоже были большие проблемы с продовольствием, поскольку Велизарий, который демонстрировал чудеса мужества и изобретательности, ловко атаковал и отрезал от снабжения те небольшие форты, в которых находились вражеские отряды. В сущности, тут уже было трудно разобраться, кто здесь осажденный, а кто — осаждающий, настолько быстро менялась ситуация в разных местах.
В декабре 537 года византийцам морским путем пришло подкрепление — прибыли и новые воины, и запасы продовольствия. Витигес запросил мира, но Велизарий согласился лишь на трехмесячное перемирие, которым воспользовался для того, чтобы доставить в город зерно из Остии.
Наконец в марте 538 года Витигес отступил от города и перешел через Апеннины. Казалось, что для него все уже потеряно. Как раз в то время устранился от политических дел сенатор Кассиодор, много лет лояльно служивший сменявшим друг друга остготским королям в качестве советника и гражданского сановника. Это был человек прогрессивный, прекрасно образованный, обладавший высокой культурой, всегда старавшийся честно строить отношения между завоевателями и римлянами. Непосредственной причиной его ухода стали не столько военные поражения, сколько то, что Витигес приказал убить многих сенаторов из тех, кого он вывез в Равенну.
Театром военных действий стала в основном Тоскана и долина реки По. Из-за разорения пахотных земель везде ширился голод — известно, что только в одном из районов от голода умерло 50 000 человек.
Весной 538 года на Адриатическом побережье Италии высадился еще один византийский корпус под командованием евнуха Нарсеса. Этот человек невысокого роста, тщедушного телосложения и слабого здоровья отличался выдающимся умом и ловкостью и сумел расположить к себе как императора, так и императрицу. В 532 году, во время восстания «Ника», он продемонстрировал не только свои политические таланты, но и незаурядное мужество. Позднее Нарсес отличился еще и подавлением беспорядков в Антиохии. Прокопий в своей «Тайной истории», полной ядовитых обвинений в адрес многих известных личностей своего времени, о Нарсесе не написал ничего. И не надо ли понимать это так, что этим молчанием автор косвенным образом выражал ему одобрение?
Посылая Нарсеса в Италию, император явно надеялся, что тот будет осуществлять надзор за Велизарием. Но отсутствие четкого разделения компетенций привело к катастрофическим результатам. Каждый из византийских полководцев — а военачальников самого высокого ранга здесь было несколько — действовал по собственному усмотрению. И первой жертвой отсутствия согласованности пал Медиолан (Милан). Маленький императорский гарнизон при героической поддержке населения в течение девяти месяцев отважно оборонял большой город, который осаждали войска бургундов — союзников остготов. В конце концов, гарнизон капитулировал, и солдаты были отпущены живыми, но город ждала страшная судьба: бургунды вырезали всех мужчин, женщин и детей увели в рабство, а город разрушили. И лишь после этой трагедии император решил отозвать Нарсеса.
Весной 539 года в долину реки По вторглись франки. Враждебные и к готам, и к византийцам, и к местному населению захватчики через несколько месяцев отступили с огромной добычей, изнуренные голодом и болезнями.