Изменение в отношениях между карфагенянами и греками — переход от нейтралитета к соперничеству — было вызвано, скорее всего, событиями в Финикии и соседних странах. В 539 г. до н. э. персы сломили величие Вавилонской державы и захватили Тир — метрополию Карфагена. Над Финикией установилось персидское владычество. Столкновение между персами и греками стало неизбежным, и Карфаген решил использовать ситуацию, перейдя в наступление. С тех пор карфагеняне проявляли враждебность к любым грекам, с которыми они сталкивались.
Возможно, греки сами спровоцировали конфликт на Сицилии. Понимая неизбежность борьбы, дорийцы из Спарты сделали попытку захватить карфагенские порты в западной части Сицилии и, таким образом, затруднить сношения Карфагена с Сицилией, но не добились успеха.
Когда Ксеркс возглавил второй поход персов против Греции, финикийцы предоставили персидскому царю свои корабли. Чтобы не дать прийти на помощь своим братьям на Балканах (а может быть, просто используя возможность напасть в тот момент, когда сицилийские греки не могли ожидать помощи от балканских), Карфаген сделал попытку высадить войска у Панорма в 480 г. до н. э. Однако тиран Сиракуз Гелон наголову разгромил карфагенян в битве у Гимер.
Одержав победу, Гелон не стал настаивать на уходе карфагенян с территории Сицилии, хотя они ожидали выдвижения подобного требования. Вместо этого при заключении мирного договора между Сиракузами и Карфагеном он поставил условие, что в поселениях карфагенян на Сицилии прекратятся детские жертвоприношения (подтверждение массовости этого явления дали археологические раскопки на острове).
Таким образом, еще на какое-то время карфагеняне сохранили свои позиции на Сицилии; это объяснялось хронической неспособностью греческих городов жить в согласии друг с другом. Сегеста, вступив в борьбу с городом Селинунтом, призвал на помощь карфагенян, но те отказались, памятуя о разгроме у Тимеры. Тогда Сегеста обратил мольбы к афинянам, и те решили вмешаться в конфликт. Попытка захвата Сиракуз в 413 г. до н. э. закончилась для афинян провалом. Тогда сегестийцы снова воззвали к Карфагену, и на этот раз результат превзошел все ожидания: карфагеняне в 409 г. до н. э. высадились на острове, навели страх на всех сицилийских греков, взяли штурмом Тимеру, Селинунт, Аркагант и заставили тирана Сиракуз Дионисия I подписать продиктованные ими условия мирного договора.
Однако уже в 398 г. до н. э. Дионисий смог нанести ответный удар: он осадил, взял штурмом и разрушил Моцию — островную крепость, которая была главной базой Карфагена у берегов Сицилии. Восстановить Моцию карфагеняне не смогли и вместо нее построили новый город на соседнем острове — Лилибей. Чтобы отомстить Сиракузам, Карфаген вновь высадил войска на Сицилии, они осадили город, но успеха не добились: среди солдат начался мор, и в 397 г. до н. э. карфагенская армия покинула остров.
В 384 г. до н. э. Дионисий напал на этрускский порт Пирги и захватил сокровища храма Астатрты, которые использовал для продолжения борьбы против Карфагена. В битве у города Кабала он одержал победу, а у Крония был разбит наголову и заключил мир на условиях карфагенян. На этом неугомонный авантюрист не успокоился, и взяв в осаду Лилибей, он почти захватил остров, но карфагеняне разбили его флот в морском сражении.
Колоритная фигура той эпохи, Дионисий умер в 367 г. до н. э., опившись вина на празднике: он отмечал свою победу на соревнованиях сочинителей, где первое место заняла его пьеса «Выкуп Гектора».
Между тем захватывающее представление продолжалось. Карфагеняне осадили Сиракузы и смогли взять город — весь, за исключением цитадели. Последние защитники Сиракуз, запершиеся в крепости, призвали на помощь свой материнский город, Коринф, и коринфяне послали на выручку войско во главе с выдающимся военачальником Тимолеоном. Недалеко от Сегесты, у Кримиса, в 339 г. до н. э. Тимолеон нанес карфагенянам жестокое поражение: они понесли тяжелые потери, Священный отряд погиб почти полностью. Равновесие было восстановлено, и сицилийские греки получили передышку.
В 317 г. до н. э. тираном Сиракуз стал демагог Агафокл. Он сумел восстановить против себя все остальные греческие города Сицилии, и они вновь призвали на остров карфагенян. В 311 г. до н. э. карфагенские войска прибыли на остров и осадили Сиракузы. Агафокл отплыл из гавани города с небольшим флотом и войском, достиг Африки и сам напал на Карфаген. Город он не взял, но причинил столько вреда и наделал столько шума, что карфагеняне сняли осаду Сиракуз и заключили мир, согласно которому сферой их интересов оставалась западная оконечность Сицилии. Агафокл вернулся в Сиракузы, где и был отравлен посредством зубочистки, пропитанной ядом. Через несколько лет Сицилия вновь превратилась в театр военных действий, что было связано с прибытием на остров зятя Агафокла, Пирра.