Долго тлевший костер возможной войны вспыхнул ярким пламенем неожиданно для всех. Кампанские наемники, которых называли мамертинцами (Мамерс — так именовали оски бога войны Марса), сражавшиеся в Сицилии на стороне Агафокла против Карфагена, захватили греческий город Мессану и превратили его в базу для занятий пиратством в проливах между Италией и Сицилией. Тиран Сиракуз Гиерон II решил очистить Сицилию от пиратов и в 265 г. до н. э. осадил Мессану. Мамертинцы обратились за помощью и к Карфагену, и к Риму. Первыми прибыли карфагенские войска. Римляне некоторое время колебались, поскольку вторжение на Сицилию означало неизбежный конфликт с Карфагеном — самым большим и богатым городом Западного Средиземноморья. В конце концов Рим решил вмешаться. Трибун Гай Клавдий Кадикс высадился на Сицилии, пригласил карфагенского полководца на переговоры и арестовал его. Карфагеняне были вынуждены отойти от Мессаны, и в город вошли римские войска. Так в 264 г. до н. э. началась Первая Пуническая война. Немного спустя карфагеняне заключили союз с Гиероном Сиракузским и осадили Мессану. Римские войска во главе с консулом Аппием Клавдием Кадиксом. пересекли пролив на подручных плавательных средствах, напали на войска Гиерона, на следующий день разгромили карфагенян и сняли осаду Мессаны.
В результате Гиерон разорвал союз с Карфагеном и заключил договор с Римом, по которому обязался всю жизнь быть преданным союзником новых покровителей. Многие греческие города Сицилии состояли в союзе с Сиракузами, и благодаря этому за короткий срок римляне смогли взять под свой контроль большую часть острова. На это потребовалось всего 7 месяцев. В 262 г. до н. э. пала сильная карфагенская крепость Агригент, но карфагеняне сумели удержать Лилибей (Марсала), Дрепанун (Трапани) и Панорм (Палермо), которые снабжались по морю.
Римляне понимали, что для победы над карфагенянами и захвата всей Сицилии им необходима не только сухопутная армия, но и военный флот, который смог бы противостоять флоту Карфагена. С необыкновенной быстротой, копируя карфагенские суда, римляне построили 120 квинкрем — больших боевых кораблей с пятью рядами весел по каждому борту. На кораблях было использовано новое римское изобретение — перекидные мостики с цепкими крючьями, впивавшимися в палубу неприятельского корабля. По этим мостикам легионеры перебегали на борт вражеского судна и могли сражаться врукопашную в привычной им стихии пешего боя. И все же первые морские сражения римлян были неудачными, а у Липарских островов римляне потеряли целую эскадру, которой командовал Гай Корнелий Сципион. Но в битве при Милах римляне сумели одержать свою первую победу на море. В этом сражении римским флотом командовал консул Гай Дуилий, и в честь его победы из бронзы, захваченной на карфагенских кораблях, была отлита триумфальная колонна и установлена на римском форуме. Колонна была украшена носами трофейных карфагенских кораблей, а на верху ее была установлена статуя самого Дуилия. Так впервые морскому могуществу Карфагена был брошен вызов.
Но эта победа не принесла римлянам желаемых результатов. Карфагеняне, гораздо более опытные мореходы, стали избегать крупных морских сражений и беспокоили противника внезапными нападениями. Тогда римляне решились на военную экспедицию в Карфаген и, следуя примеру Агафокла, высадились в Африке. В 256 г. до н. э. консулы Марк Аттилий Регул и Луций Манлий Вулсон с сорока тысячами солдат на 300 кораблях нанесли поражение карфагенскому флоту у мыса Экном у южного побережья Сицилии и высадились в Африке. Но затем римский сенат допустил одну ошибку — Вулсон с половиной армии был отозван из Африки. Тем не менее, используя местное население, недовольное владычеством Карфагена, Регул смог нанести противнику еще одно поражение, после чего Карфаген предложил обсудить условия мирного договора. На переговорах Регул выдвинул условия, неприемлемые для карфагенян, и они решили продолжать войну. Карфаген нанял дополнительное войско из наемников и пригласил известного спартанского полководца Ксантиппа командовать своей армией. В 255 г. до н. э. Ксантипп разбил римскую армию и взял в плен самого Регула. Рим отослал к берегам Африки флот для того, чтобы спасти уцелевших после катастрофы, но он был полностью уничтожен штормом у мыса Пассаро. После этого римляне отказались от мысли о войне в Африке и сосредоточили все свои усилия на борьбе с карфагенянами на Сицилии.