Наиболее интересной причиной бесплодия у мужчин являются мутации гена CFTR, обычно приводящие к муковисцидозу. У большинства мужчин с муковисцидозом выявляется отсутствие семявыносящих протоков, что приводит к обструктивной азооспермии, то есть отсутствию сперматозоидов в семенной жидкости вследствие невозможности их транспорта из семенников. Известны случаи, когда даже незначительное снижение работы гена CFTR (например, при поломке гена только на одной из двух гомологичных хромосом) приводило к развитию обструктивной азооспермии без развития муковисцидоза.
Мутации в митохондриальной ДНК также могут приводить к нарушению фертильности у мужчин, а именно астенозооспермии – снижении мобильности сперматозоидов. Астенозооспермия является доминирующей причиной мужского бесплодия (около трети всех случаев) и связана с вариациями в генах, кодирующих некоторые транспортные РНК, расположенными в митохондриальной кольцевой ДНК.
Бесплодие часто является сопутствующим симптомом некоторых синдромов, характеризующихся широким спектром внешних проявлений. К таким синдромам относятся синдром Барде-Бидля, синдром Прадера – Вилли, первичная цилиарная дискинезия, синдром Нунан и миотоническая дистрофия.
Женское бесплодие часто описывается как недостаточность функции яичников – гипогонадизм. Как уже упоминалось выше в контексте мужского бесплодия, гипогонадотропный гипогонадизм представляет собой гетерогенную группу заболеваний, для которых на настоящий момент выявлено около 50 генов, поломки в которых ведут к развитию патологического состояния, но только менее чем для половины этих генов был найден молекулярный механизм развития заболевания.
Гипогонадотропный гипогонадизм встречается у женщин немногим реже (1:25000) чем у мужчин (1:30000). Наследование заболевания может быть как сцепленным с Х-хромосомой, так и с аутосомами.
Механизм заболевания связан с нарушением функции нейронов гипоталамуса (отдела мозга, гормонально регулирующего развитие различных органов) на ранних этапах развития организма, что влечет за собой снижение выработки гонадотропинов – гормонов, стимулирующих развитие половых желез.
Гипергонадотропный гипогонадизм отличается от гипогонадотропного чрезмерной секрецией гонадотропинов, что также вызывает нарушения функции половой системы женщин. Производство половых клеток у женщин существенно отличается от того же процесса у мужчин, а именно тем, что все ооциты (предшественники яйцеклеток) в количестве нескольких миллионов формируются на этапе эмбрионального развития, и после рождения это количество постепенно уменьшается, находясь под контролем фолликулогенеза и других процессов, уничтожающих ооциты. Скорость этих процессов может варьироваться в сторону увеличения, что иногда приводит к недостаточному количеству ооцитов к моменту полового созревания или любому моменту в течение ожидаемого периода половой зрелости. Такой феномен описывается как первичная яичниковая недостаточность.
На заре развития некоторых методов клеточной биологии гипергонадотропный гипогонадизм ассоциировался с перестройками Х-хромосомы: кариотип 45,Х (синдром Тернера), делеции длинного или короткого плеча Х-хромосомы, мозаицизм 45,Х/46,ХХ. Позднее первичная недостаточность яичников дала название многочисленным регионам Х-хромосомы, связанным с развитием одноименного клинического проявления. На настоящий момент выделяют более 14 регионов, каждый из которых содержит определенный ген, поломки которого приводят к недостаточности яичников. Например, мутации уже упоминавшегося гена AR андрогенового рецептора приводят к нарушению формирования фолликулов в яичниках, FOX04 – к нарушению развития яичников, POF1B – к разрушению клеток-предшественников яйцеклеток, FMR1 – к синдрому ломкой Х-хромосомы через измененное количество CGG нуклеотидных повторов, увеличение количества которых увеличивает вероятность нарушения функции гена.
Аутосомные гены, участвующие в эмбриональном развитии яичников и способные привести к развитию гипогонадизма, включают в себя FOXL2, NR5A1, WNT4, WT1. Эти гены работают на этапе формирования первичных половых признаков и выборе пути развития плода по мужскому или женскому типу.
Гены AIRE, ANTXR1, ATG7, ATG9, CAV1 и другие включаются в процессе формирования яичников и предшественников яйцеклеток. Помимо упомянутых, множество важных в формировании яйцеклеток генов выполняют функции разделения хромосом в мейозе, восстановлении ДНК после повреждений, развития ооцита, формирования фолликула. Нарушения чувствительности к гонадотропинам (ФСГ и ЛГ) могут быть вызваны изменениями в генах соответствующих рецепторов GPCR3, FSHR и LHCGR. Подобные нарушения ведут к отклонениям в развитии половых органов и бесплодию.
Генетические изменения митохондриальной ДНК также могут влиять на жизнеспособность яйцеклетки.
Яйцеклетки содержат больше митохондрий, чем любая другая клетка организма человека, так как митохондрии производят энергию, в огромном количестве необходимую самой крупной клетке человеческого организма.
Нарушения генов митохондрий, ответственных за производство энергии (MT-ATP, MT-CO1) могут привести к нежизнеспособности яйцеклеток. Нужно отметить, что на работу митохондрий влияют генетические изменения, в том числе и в ядерной ДНК: такое заболевание как прогрессирующая внешняя офтальмоплегия возникает вследствие мутаций гена POLG, сказывающегося в том числе на нарушении функции митохондрий. Синдром Лея и синдром Перро также сказываются на митохондриальной функции и влекут к бесплодию.
Многие из тех причин женского или мужского бесплодия, о которых говорилось выше, не были ими унаследованы, так как часто подобные изменения в ДНК возникают спонтанно еще в половых клетках родителей, которые после оплодотворения приводят к формированию эмбриона с новой мутацией во всех клетках.
Но даже при наличии генетических причин бесплодия или сниженной способности к зачатию, можно пройти консультацию генетика и сделать исследования ДНК, чтобы определить риски для будущих детей и снизить вероятность передачи им тяжелых заболеваний.
Как с помощью ЭКО можно избежать наследственных заболеваний?
Наследственные заболевания – весьма обширное понятие, которое включает в себя как моногенные болезни (вызванные мутациями в отдельных генах, например, гемофилия), так и хромосомную патологию (самый частый пример – синдром Дауна, когда есть дополнительная 21-я хромосома). Действительно, сейчас есть возможность снизить риски рождения детей с наследственными заболеваниями, где ЭКО – это только один из вспомогательных инструментов.
Сама процедура ЭКО заключается в получении половых клеток, их оплодотворении и подсадке эмбрионов женщине. Затем врач и пациент ожидают наступления беременности. Это никак не снижает риски в отношении наследственных болезней без дополнительных исследований. В среднем на 5-й день развития эмбриона есть возможность провести биопсию – взять несколько клеток для генетического анализа. Этот срок выбран неслучайно, ведь в этот момент эмбрион разделился на два типа клеток: наружный слой – трофэктодерма – в будущем станет плацентой, и внутренний слой клеток – внутренняя клеточная масса – он станет плодом. Для биопсии безопаснее всего использовать наружный слой, там больше клеток, чем во внутренней клеточной массе, и это менее травматично для эмбриона.
Когда у эмбриона взяли 5–6 клеток, можно провести генетические исследования на выявление хромосомных нарушений или же исследовать конкретные мутации в генах для проверки на моногенные болезни. Такие процедуры называют преимплатационным генетическим тестированием, или ПГТ: если тестируются хромосомы, то это ПГТ-А (анеуплоидии – количественные изменения хромосомного набора), если проверяются отдельные мутации в генах – то это ПГТ-М (моногенные заболевания).