Когда он взошел на престол святого Петра, уже сложился союз католических государей. По Жуанвильскому соглашению от 31 декабря 1584 года возрожденная Лига заручилась поддержкой со стороны испанского короля Филиппа II. Этот альянс укрепил ее в моральном отношении — из тайного общества она превратилась в партию, призванную стать государством в государстве. В течение 1585 года она обрела такую силу, что могла противостоять одновременно и французскому королю, и протестантам. Лига заявила о себе как о значительной политической силе, опубликовав 30 марта 1585 года Пероннскую декларацию, в которой обвинялись Генрих III и два его главных фаворита, Эпернон и герцог де Жуаёз, женатый на сестре королевы Маргарите де Водемон.
Генрих III поначалу, казалось, был полон решимости бороться против Гизов, рассчитывая на обещанную королем Наваррским поддержку со стороны протестантов, но потом внезапно переменил свое намерение. Он был явно напуган стремительным ростом влияния Лиги и тем, что, как ему стало известно, Генрих Гиз и его братья, кардинал Лотарингский и герцог де Майенн, почти в открытую собирают вооруженные отряды. И тогда он принял посредничество Екатерины Медичи, которая была рада вновь играть политическую роль. Результат не заставил себя ждать: 7 июля 1585 года в Немуре было заключено соглашение с Лигой. Зная, какой угрозе махинации Гизов, ставших подручными Филиппа II, подвергают национальное единство Франции, протестанты все еще надеялись, что король проявит доверие к их лояльности и призовет их к себе на помощь, но их постигло жестокое разочарование: королева-мать полагала, что эдикт против еретиков нейтрализовал бы Лигу и сделал бы гугенотов более сговорчивыми. Генрих III поддержал ее в этом решении и 18 июля 1585 года представил в парламент эдикт, который санкционировал незадолго перед тем заключенное в Немуре соглашение с Лигой. Эдикт отменял все изданные ранее эдикты об умиротворении, запрещал отправление протестантского культа, лишал протестантов права занимать какие бы то ни было публичные должности, обрекал на изгнание протестантских пасторов и предписывал возвращение короне всех крепостей.
Лига навязала свою волю королю, и он был вынужден подчиниться ей. Как образно выразился Пьер Л’Этуаль, король был пешим, а Лига — на коне. Подав на регистрацию в парламенте эдикт от 18 июля 1585 года, Генрих III сразу же направил к Генриху Наваррскому посольство в составе нескольких теологов, дабы те в последний раз попытались уговорить его обратиться в истинную веру. Они не были желанными гостями и встретили прохладный прием не в последнюю очередь из-за того, что заодно потребовали возвратить крепости. В ответ они получили решительный отказ. Перед лицом неизбежной войны Генрих Наваррский и Конде заключили союз с умеренными католиками, выступавшими за примирение различных политических и конфессиональных группировок, за национальное единство Франции.
Папа Сикст V лично вмешался во французские дела. Хотя новый понтифик и не одобрял действия Гизов, в которых усматривал мятеж против законной власти, он счел своим долгом поддержать защитников католицизма. Его политика в целом отличалась непостоянством, будучи подверженной сиюминутной конъюнктуре, однако достаточно скоро в ней обнаружилась генеральная линия: Сикст V хотел вести войну против ереси под руководством Генриха III. Из-за этого он поначалу попал в двусмысленное положение, показавшись подозрительным лигёрам, поскольку защищал авторитет короля, но при этом не пользовался доверием и у верных роялистов, подозревавших его в тайном пособничестве Лиге. Тогда папа уточнил свою позицию, 9 сентября 1585 года издав буллу, в которой объявлял Генриха Наваррского и принца Конде, «прелюбодейное и мерзопакостное отродье славного семейства Бурбонов», еретиков и вероотступников, отлученными от церкви. Генрих лишался своих прав, званий и наследственных родовых владений, «так называемого королевства Наваррского» и Беарна, как когда-то его мать Жанна д’Альбре. Лишенцами объявлялись его потомки, ежели таковые будут, а слуги освобождались от обязанности соблюдать вассальную присягу верности. О притязаниях на наследование французского престола не могло быть и речи. Булла была незамедлительно переведена на французский язык и опубликована в Париже для всеобщего ознакомления.
Даже многим католикам эта санкция показалась чрезмерной. Со стороны же протестантов последовала бурная реакция. Гугенот Отман ответил на папскую буллу сочинением, само название которого звучало как оскорбление: «Brutum fulmen Papae Sixti V» («Нелепая угроза папы Сикста V»). Не позволив, как говорили его сторонники, выбить себя из седла, Генрих Наваррский предложил вынести рассмотрение этого вопроса «на свободно и законным образом созванный собор, и если папа не согласится, то считать и объявить его истинным Антихристом и еретиком». Таким образом, последствия публикации буллы оказались далеко не теми, на какие рассчитывал папа. Подливало масла в огонь и то, что Парижский парламент, устыдившийся зарегистрировать без предварительного обсуждения эдикт 18 июля, подал королю протест, делающий честь его авторам. В этом обращении, в частности, говорилось: «Даже если бы лигёры имели достаточно сил для искоренения реформатов, Вашему Величеству не следовало бы прибегать к ним, тем более что преступление, кое намерены вы покарать, является делом совести, в отношении которой не полномочны железо и огонь и для обращения с которой потребны иные, более уместные средства». Этот протест, примечательный уже сам по себе, вносил большую смуту в конфессиональном плане, поскольку магистраты-католики подвергали сомнению решения Тридентского собора, закрепившего догматы католической веры.