За два года опубликовал несколько статей по совершенно разным проблемам (генерация пионов при соударении нуклонов высокой энергии, оптическое определение температуры газового разряда и теории ядра и т. д.). Это были уже зрелые работы, на них была основана его кандидатская диссертация, которую он защитил в 1947 г.
В 1948 г. И. Е. Тамм включил А. Д. Сахарова в группу сотрудников теоретического отдела ФИАНа, организованную для исследования возможности создания водородной бомбы. Выдвинутые здесь важные идеи поставили проблему на реалистическую основу. И вскоре в составе расчетно-теоретической группы, возглавляемой И. Е. Таммом, Андрей Дмитриевич начинает работать в КБ-11. Вначале был заведующим лабораторией, затем начальником сектора (отделения), заместителем научного руководителя.
Задача создания водородной бомбы, поставленная перед группой И. Е. Тамма, была сложной не только в техническом и производственном плане, она требовала принципиального решения многих чисто научных вопросов. А. Д. Сахаровым были высказаны основополагающие идеи, определившие дальнейшее развитие всей проблемы. Предложенная им конструкция из чередующихся слоев быстро стала- приобретать реалистический облик, и 12 августа 1953 г. была испытана первая советская водородная бомба. После проведенного испытания А. Д. Сахарова по праву стали называть “отцом советской водородной бомбы”. Вскоре он был избран академиком АН СССР, ему было присвоено звание Героя Социалистического Труда с вручением ордена Ленина и присуждена Сталинская премия. Продолжая работать над совершенствованием водородного оружия, в 1954 г. он выдвигает идею конструкции водородной бомбы на совершенно новом принципе. Ее успешным испытанием в 1955 г. был завершен этап разработки основ термоядерного оружия. А. Д. Сахаров был удостоен второй звезды Героя Социалистического Труда, а немного позднее - Ленинской премии.
В последующие годы под руководством Андрея Дмитриевича был создан ряд водородных зарядов различной мощности для многих классов носителей (баллистических, крылатых и зенитно-управляемых ракет, торпед и т. д.). В 1962 г. на Новоземельском полигоне была испытана 50-мегатонная водородная бомба. За создание сверхмощной бомбы Андрей Дмитриевич был удостоен третьей звезды Героя Социалистического Труда.
В 1952 г. при защите А. Д. Сахаровым докторской диссертации И. Е. Тамм в отзыве о его научной деятельности писал: “Сахаров А. Д. является одним из самых крупных ведущих физиков нашей страны. Недостаточно было бы сказать, что он обладает широкой эрудицией, весь стиль его научного творчества свидетельствует, что физические закономерности и связи явлений для него непосредственно зримы и ощутимы во всей своей внутренней простоте. Этот дар, в сочетании с редкой оригинальностью научной мысли и напряженностью научного творчества, позволил ему в течение последних пяти лет выдвинуть три научно-технические идеи первостепенного значения...”.
Внешне Андрей Дмитриевич производил впечатление человека флегматичного, никогда не повышал голос, одевался скромно, речь его была нетороплива, он слегка картавил. Много внимания уделял научному росту молодежи, проводил семинары, где обсуждались новые идеи и проблемы. Постоянно проявлял заботу о своих сотрудниках. Уже тогда, осознав наносимый вред Земле испытаниями ядерного оружия, становится одним из инициаторов их запрещения. Много внимания в эти годы Андрей Дмитриевич уделял теоретическим проблемам физики частиц, космологии и гравитации. В 1965 г. опубликовал свою первую работу по космологии, высказал ряд новых идей по многим направлениям науки. Наиболее полная оценка научной деятельности А. Д. Сахарова отражена в характеристике при выборе его в ученый совет ФИАНа в 1989 г.: “Сахаров Андрей Дмитриевич, академик АН СССР, физик-теоретик с мировым именем, известен своими выдающимися работами в области термоядерного синтеза, теории элементарных частиц и космологии.”
В середине 60-х годов у него сформировался новый взгляд на общественно-политические проблемы. Результатом этого явился его труд “Размышления о прогрессе, мирном существовании и интеллектуальной свободе”. Рассуждения А. Д. Сахарова стали широко пропагандироваться за рубежом и использоваться в борьбе против нашей страны. В 1968 г. он был отстранен от секретных работ в связи с отъездом в Москву. С лета 1969 г. работал старшим научным сотрудником в Физическом институте им. П. Н. Лебедева АН СССР. С этого времени его основная деятельность была направлена на правозащитное движение, за что он в 1975 г. получил Нобелевскую премию мира.