Звернення правобережної старшини до московського царя і лівобережного гетьмана про політичну та військову допомогу не мали успіху, тож восени 1700 р. С.Палій домовляється з коронним гетьманом С.Яблоновським про припинення обопільних воєнних дій. Але невдовзі дипломатичні заходи Палія та інших полковників правобережного Війська Запорозького щодо примирення з урядовими колами Польщі перестають діяти. Настійливі прохання правобережної старшини до гетьмана Мазепи про приєднання їхніх полків до Лівобережної Гетьманщини, зважаючи на міжнародну ситуацію, закінчуються безрезультатно. У 1701 р. польська коронна армія розпочала широкий наступ на козацьку державність Правобережної України, а С.Палій припиняє будь-які політичні відносини з королем та його підопічним, оголосивши свої володіння "вільною козацькою областю". На землях Київщини, у східних районах Поділля та Волині влітку 1702 р. разпочалося всенародне повстання проти влади Речі Посполитої, яке сучасники порівнювали з революційними подіями середини XVII ст. й називали "другою Хмельниччиною". С.Палій та інші правобережні полковники відмовилися від протекції польського монарха й заявили про присягу "найпотужнішому Пану Царю Московському і Вельможному Й.М. Пану Гетьманові Мазепі".
Повстання в Правобережній Україні швидко охопило не тільки Київщину, а й східні частини Поділля і Волині. З вересня 1702 р. козаки під керівництвом С.Палія облягали головну польську фортецю Правобережжя - Білу Церкву. Тільки 10 листопада місто вдалося відбити у польської залоги, і полковник Палій переніс сюди свою резиденцію з Фастова. Інші козацькі полки під командуванням Самуся та А.Аба-зина оволоділи Немировом, Бердичевом, Баром, Бушею, Рашковом, Старокостянтиновом та іншими містами. Весною 1704 р. влада козацької старшини поширилася майже на все Правобережжя.
Однак цей виступ був жорстоко придушений спільними польсько-російськими зусиллями, а Палія, який не припиняв воєнних дій проти Польщі, було заарештовано лівобережним гетьманом І.Мазепою, який мав виконувати угоду, укладену між російським царем та польським королем. Цей вчинок гетьмана був продиктований також імовірністю зайняття Правобережної України військом Лівобережної Гетьманщини і об'єднання їх в єдину Гетьманську Україну.
Майже рік перебував славетний козацький полковник у батуринській в'язниці. У 1705 р. за наказом Петра І його було відправлено на заслання до сибірського містечка Тобольськ. Але коли І. Мазепа у 1708 р. виступив проти Москви, то Палія, знову ж таки за особистим наказом царя, повернули з далекого Сибіру. Він ще бере участь на боці російських військ у сумнозвісній Полтавській битві 1709 р., однак підірване в засланні здоров'я дається взнаки. Тим не менше, повернувшись до Фастова, де мешкала його друга дружина Феодосія, він знову займає уряд полковника і продовжує боротьбу з польською шляхтою за право володіти Правобережною Україною. Лише смерть перервала багаторічні намагання Семена Палія звільнити правобережних українців від польської влади та об'єднати Україну. У січні 1710 р. його з почестями поховали на території старовинного Межигірського монастиря під Києвом.
Головною історичною заслугою Семена Палія є відродження в останніх десятиліттях XVII - на початку XVIII ст. Правобережної Гетьманщини, де козацька старшина під його вмілим керівництвом відновлювала і зміцнювала традиційні форми місцевої української адміністрації періоду Визвольної війни.
Наприкінці січня 1711 р. об'єднані українсько-татарсько-польські сили (козацькі полки очолював П.Орлик) вирушили в похід для звільнення Правобережної України від російської присутності. Біля Рашкова армія, в складі якої перебувало 4 тис. запорожців кошового отамана Костянтина Гордієнка, близько 2 тис. поляків С.Потоцького та 20-30 тис. буджацьких і білгородських татар, перейшла Дністер. Внаслідок її дій у середині лютого під контролем П.Орлика опинилась велика територія поміж Немировом, Вінницею та Брацлавом. Тоді ж він пише листа до лівобережного гетьмана Івана Скоропадського, в якому переконує його об єднатися заради того, щоб "... Україна не підлягала ні під чию васальну залежність, але була б назавше самостійною державою". Однак Скоропадський не пристає на ці пропозиції. Більше того, висилає на Правобережжя військовий загін на чолі з генеральним осавулом І.Бутовичем для боротьби з Орликом. У березні військо Бутовича було розбите під Лисянкою, а під владу П.Орлика перейшли майже всі правобережні полки.