На Востоке наблюдался рост авторитета Константинополя. В 381 году епархия Константинополя занимала главенствующее положение, уступая первенство только Риму. Ее епископы пользовались благосклонностью императора и могли поддержать свои требования императорскими рескриптами. Многие епископы, особенно в соседних провинциях — Фракии, Азии и Понтике предоставляли право решать свои проблемы епископу столицы, чье вмешательство они приветствовали и принимали. Епископы Александрии тем не менее с ревностью и подозрением относились к росту авторитета Константинополя и использовали любую возможность, чтобы принизить гордость нового Рима.
В 398 году евнух Евтропий, который в то время руководил правительством, назначил епископом Константинополя Иоанна, красноречивого проповедника из Антиохии, прозванного за свой «золотой рот» Хризостомом. Он не был богословом, но стал заметной личностью благодаря повышенному интересу к социальным вопросам. Он страстно разоблачал роскошь богатых (включая духовенство) и проповедовал милосердие к бедным. Иоанн стал популярной личностью, но одновременно приобрел много врагов в высших слоях общества. В числе последних была и императрица Евдокия. В 401 году епископ Александрии Теофил осудил четырех монахов за ересь, они отправились в Константинополь и обратились за помощью к
Иоанну. Иоанн не захотел рассматривать этот случай, так как монахи были из другой провинции. Но тогда монахи обратились к императору, который настоял на том, чтобы Иоанн стал судьей в возникшем конфликте, и вызвал Теофила в столицу. Теофил, естественно, был в ярости и прибыл в столицу в 403 году с небольшой группой египетских епископов, имея при этом одну цель — посрамить Иоанна. Для него не составило труда собрать врагов Иоанна и выдвинуть ряд обвинений против него. Теофил не только отказался подчиниться решению совета, собранного Иоанном, но созвал свой собственный совет в Оаке, пригороде Константинополя, на котором выдвинул обвинения против Иоанна. Евдокия заставила Аркадия поддержать Теофила и вынести решение об изгнании Иоанна. Вслед за этим последовал бунт — Иоанна вернули. Но через какое-то время он вновь поссорился с императрицей и в 404 году был выслан в Армению, где и умер в 407 году. На этот раз победа осталась за Теофилом, но власть Константинополя тем не мен её росла. Симпатии общественности были на стороне Иоанна, и вскоре его имя вновь начинает появляться в дицтихах, а тело перевозится обратно в столицу.
В 425 году Феодосий II назначает епископом Константинополя другого сирийского священника — Нестория. Он был фанатичным, нетерпевшим человеком и побудил императора начать гонения на еретиков. В то же время его собственные теологические взгляды вызывали подозрения. Он провел четкое разделение между человеческой и божественной сущностью Христа, заявив, что Иисус был облачен божественностью подобно тому, как человек облачается в одежду и что Мария не может поэтому считаться матерью божьей. Кирилл, ставший вслед за Теофилом епископом Александрии, принял решение уничтожить Нестория. Он написал папе Целестину и потребовал Нестория осудить, а сам тем временем сформулировал 12 проклятий его доктрины. Несторий решил нанести удар первым и настоял на том, чтобы император созвал всеобщий собор в Эфесе 7 июня 431 года. Но, прибыв туда со своими сподвижниками, Несторий понял, что оказался в меньшинстве. С Кириллом было 50 или более египетских епископов, Мемнон из Эфеса собрал епископов Азии, а Ювенал из Иерусалима привез 15 палестинских епископов для поддержки Кирилла. Иоанн из Антиохии, который был на стороне Нестория, с группой епископов задержался в дороге. Кирилл, игнорируя представителя императора, назначенного председателем на этом соборе, еще до прибытия Иоанна созвал совет и осудил Нестория. Когда же Иоанн наконец прибыл, ему удалось склонить собор к принятию решения, которым осуждались Кирилл и Мемнон. Феодосий II беспристрастно принял оба решения и издал приказ о смещении с должности Нестория, а также Кирилла и Мемнона. Кирилл, тем не менее, вызывая возмущение среди монахов и раздавая щедрые взятки министрам и евнухам двора, смог добиться своего. Он и Мемнон были оправданы, а Несторий сослан в свой монастырь в Антиохии, а позже — в Великий Оазис в Египте. После долгих переговоров разногласия между Кириллом и Иоанном Антиохийским были улажены: Иоанн осудил взгляды Нестория, а Кирилл отменил 12 проклятий.