После Халкидонского собора восточные церкви раздирала вражда. Палестинские монахи, после того, как Ювенал вернулся с собора, подняли восстание и избрали другого патриарха. Потребовалось два года борьбы для того, чтобы вновь восстановить Ювенала в этом звании в Иерусалиме. В Египте Протерий, патриарх, назначенный советом после Диоскора, смог вступить в свои права только с помощью императорских войск, а после смерти Марциана его подвергли публичной казни. Лев, немного помешкав, наконец в 460 году изгнал при помощи армии монофизитского патриарха Тимофея «Кота» и поставил на его место халки-донского Тимофея «Белую Шапку». Василиск, стараясь укрепить свои позиции, издал энциклику, осуждавшую Хал-кидон. Ее с энтузиазмом приняли в Египте, Эфесе и других местах, но в Константинополе она спровоцировала ряд восстаний, и Василиск, побоявшись свержения, решил заменить ее на другую. Зенон симпатизировал монофизитам, он старался найти компромисс. В указе об объединении «Гено-тикон» он провозгласил свою верность никейскому и константинопольскому символам веры, поддержал 12 проклятий Кирилла, осудил доктрину Нестория и Евтихия и предал анафеме тех, кто придерживался другой веры в Халкидо-не или в любом другом месте.
«Генотикон» не удовлетворил крайних монофизитов, особенно египетских, которые потребовали более резкого осуждения Халкидона и радикальных халкидонианцев. Но, одновременно, этот указ был благосклонно воспринят многими умеренными монофизитами и его подписали лидеры обеих партий. Папа Феликс III тем не менее отказался принять «Генотикон», так как в нем не учитывались «Послания» Льва. Он безоговорочно осудил его и отлучил от церкви Акакия, константинопольского патриарха за то, что тот подписал его.
Когда умер Зенон, право выбора наследника вновь перешло к сенату, который передал это дело на рассмотрение императрице Ариадне. Ее выбор пал на пожилого служителя суда Анастасия, за которого она вышла замуж. Брат Зенона, Лонгин, который надеялся стать наследником, организовал волнения в столице и получил поддержку исав-рианцев. Но Анастасий без промедления арестовал его и выслал. Анастасий вел борьбу с исаврианцами до победного конца. На их окончательное покорение ушло 7 лет. С этого времени исаврианцы стали первоклассными полками в римской армии, но уже не пользовались политическим влиянием и лишились годовой дани, которую выплачивал им Зенон. Анастасию пришлось также вести борьбу с болгарскими завоевателями во Фракии, а в 502 году — войну с персами. Он собрал огромные силы для этой войны и после нерешительных военных действий было заключено семилетнее перемирие (506 год). В 513 году перемирия не возобновляли, но мир, тем не менее, сохранился несмотря на тот факт, что Анастасий, нарушив его условия, построил огромный город-крепость Дару в противовес опорному пункту персов — крепости Нисибис.
Анастасий был убежденным монофизитом, и патриарх Евфимий, возражавший по этой причине против его избрания, настоял на том, чтобы Анастасий подписал обязательство о соблюдении решений Халкидона. Анастасий согласился на это, но Евфимий продолжал выражать недовольство и вести интриги против «Генотикона». В 495 году император подтвердил факт его осуждения как несторианца. На его место пришел Македоний, который также был сторонником решений Халкидона. В 511 году Анастасий решил предпринять более жесткие меры против халкидонианцев, чья сила продолжала расти, и обвинил Македония перед церковным судом в нарушении клятвы, так как он (Македоний), несмотря на подписание «Генотикона», продолжал пропагандировать несторианские доктрины. Церковный суд и сенат осудили патриарха и он был сослан. Это снятие с должности было также утверждено и советом епископов. На место Македония был назначен Тимофей, убежденный монофизит. В следующем году антиохийский патриарх, который также был халкидонианцем, был снят с должности и на его место поставлен праведный и всесторонне образованный монофизитский теолог Север.
Защитником Халкидона выступил Виталиан, comes foe-deratorum во Фракии. Он собрал регулярные войска, состоявшие не только из варваров, но и из крестьян местных провинций. Анастасий, неспособный противостоять Вита-лиану, был вынужден пообещать ему назначение magister militum Фракии и провести всеобщий собор по вопросам веры, на котором председателем должен был быть папа. Так как папа Гормизд настаивал на том, чтобы первым условием этого собора было согласие императора и всех восточных епископов с решениями Халкидона и «Посланиями» Льва, переговоры были сорваны и Виталиан двинулся на Константинополь. На этот раз он был решительно разбит и восстание потерпело неудачу.