По возвращении в мае 1863 из-за границы в Россию С. по предложению Н. А. Некрасова подготовил для «Современника» статью «Попытка ввести физиологические основы в психические процессы». Цензура запретила публикацию статьи, ссылаясь на пропаганду в ней материализма и предосудительное название. Эта работа, названная С. «Рефлексы головного мозга», была напечатана в том же году в «Медицинском вестнике», а в 1866 вышла отдельным изданием. Выход в свет этой работы ознаменовал начало эры объективной психологии. С. показал, что поскольку рефлексы невозможны без внешнего раздражителя, то психическая деятельность стимулируется раздражителями, воздействующими на органы чувств. В учение о рефлексах было введено существенное дополнение: они ставились в зависимость не только от имеющихся раздражителей, но и от прежних воздействий. Сохранение следов в центральной нервной системе выступало как основа памяти, торможение – как механизм избирательной направленности поведения, работа «усиливающего механизма мозга» – как субстрат мотивации. В «Рефлексах головного мозга» четко сформулированы психологического воззрения С., свидетельствующие о материалистическом понимании им психики.
К 1863–68 относится окончательное формирование физиологической школы С. Ряд лет он со своими учениками занимался физиологией межцентральных отношений. Наиболее существенные результаты этих исследований опубликованы в его работе «Физиология нервной системы» (1866). Одновременно С. редактировал переводы книг зарубежных учёных. В 1867 вышло в свет руководство С. «Физиология органов чувств. Переделкасочинения «Апаtomie und Physiologie der Sinnesorganc» von A. Fick. 1862–64. Зрение», а в 1871–72 под его редакцией в России был опубликован перевод труда Ч. Дарвина «Происхождение человека». Заслугой С. является не только распространение дарвинизма, но и приложение его идей к проблемам физиологии и психологии. Он по праву может считаться предшественником развития эволюционной физиологии в России.
С. углублённо изучал различные направления философии и психологии, полемизировал с представителями разных философско-психологических направлений (К. Д. Кавелиным, Г. Струве). В 1873 были опубликованы «Психологические этюды», объединившие «Рефлексы головного мозга» (4-е изд.), возражения Кавелину и статью «Кому и как разрабатывать психологию». Важнейшее значение вклада С. в психологию состояло в «... радикальном перемещении отправного пункта психологического мышления с непосредственно данных феноменов сознания, веками считавшихся для познающего ума первой реальностью, к объективному поведению» (Ярошевский М. Г., История психологии, 1966, с. 332). Это была, по выражению И. П. Павлова, «... поистине для того времени чрезвычайная попытка... представить себе наш субъективный мир чисто физиологически» (Полн. собр. соч., т. 3, кн. 1, 1951, с. 14).