Иосиф хорошо знал о борьбе Геннадия Гонзова против еретиков. Расположение Волоколамского монастыря недалеко от Москвы позволяло его игумену быть в курсе всего того, что происходило в столице. Именно такой союзник требовался Геннадию Гонзову, которого по велению великого князя перестали пускать в столицу. Со временем Иосиф Волоцкий возглавил борьбу против ереси, проявив в этой борьбе недюжинные бойцовские качества. В его характере любовь к ближнему удивительно сочеталась с беспощадной жестокостью по отношению к тем, кого он считал врагами церкви и, следовательно, своими личными врагами.
Корнем зла Волоцкий считал митрополита Зосиму. Связь митрополита с еретиками ни для кого не была секретом. «Жидовствующие» дневали и ночевали на его подворье. Волоцкий объявил Зосиме настоящую войну, не смущаясь тем, что того поддерживали сам великий князь, бояре Патрикеевы и Ряполовские, возглавлявшие Боярскую думу, а также всесильные братья Курицыны.
В 1493 году Волоцкий разослал архиереям обличительные Послания против митрополита. «На том же престоле ныне сидит скверный злобесный волк, облекшийся в пастырскую одежду, иже чином святитель, а произволением Иуда-предатель и причастник бесом, иже оскверни и святительский престол, овех убо жидовству учит». Иосиф прямо призывал святителей к бойкоту Зосимы: «Не приходить к сквернителю оному и отступнику, ни благословения от него не приимати, не ясти, ни пити с ним».
В довершение к своим многочисленным талантам Иосиф умел виртуозно обругать противника. Какими только хулительными словами он не награждал Зосиму! Он именовал его «окаянным гонителем православия, сквернителем, калом блудным, прескверным сатаной, ехидниным исчадием, сосудом злобы, головней содомского огня, змием стоглавым, пищей вечного огня, новым Арием, злым Манентой, сатаниным первенцем, прескверным сквернителем других содомскими сквернами, пагубным змием, обжорой и пьяницей, по жизни свиньей»(!).
Досталось от Волоцкого игумена и великому князю, Иосиф обозвал его «злодеем» и «обновителем древнего Каинова зла», после того как тот, нарушив клятву, погубил в темнице своего брата удельного князя Бориса. Похоже, Волоцкий сознательно провоцировал власть на расправу, чтобы либо пострадать за православную веру, либо вызвать скандал, который приведет к падению Зосимы. Митрополит пытался его запугать, отлучал от причастия, накладывал епитимьи, но на крайние меры так и не решился, чувствуя свою уязвимость. Митра криво сидела на нетрезвой голове Зосимы. Многогрешный владыка-еретик компрометировал не только Русскую православную церковь, но и великого князя, который считался ее главным опекуном. Когда по призыву Иосифа Волоцкого все епископы отказывались принимать причастие у митрополита, Иван Васильевич больше не стал защищать свою креатуру.
17 мая 1497 года митрополит пришел в Успенский собор и всенародно положил свой омофор на престол, призвав Господа Бога в свидетели на то, что ему невозможно больше действовать святительски и называться митрополитом. Совершив акт отречения, Зосима отошел в Симонов монастырь на смиренное иноческое жительство.
Как написал летописец: «Зосима остави митрополию не своей волей, но непомерно пития держашеся и о церкви Божьей не радяше». Получалось, что владыку, грубо говоря, «сняли за пьянку». В церковную историю Зосима вошел как «самый недостойный из всех русских первосвятителей и единственный между ними не только еретик, но и вероотступник».
Отставка Зосимы стала для еретиков тяжелой потерей. Но и Русская церковь долго не могла оправиться от удара, нанесенного ее авторитету «несостоявшимся светопреставлением». Выиграл в этой истории великий князь. Воспользовавшись падением престижа церкви в глазах паствы, он постарался утвердить свой диктат над нею, все более бесцеремонно вмешиваясь в церковные дела. Иван III первым из русских государей стал физически расправляться с высшими духовными лицами, приказав подвергнуть публичной порке чудовского архимандрита. Эту позорную традицию подхватил его внук Иван Грозный, который лично отрубил голову псковскому игумену Корнилию и затравил собаками новгородского архиепископа Леонида.