Октавиан тем легче согласился предоставить Антонию верховную власть на Востоке, что сложившееся там положение было очень тяжелым и требовало немедленной и весьма обширной военной акции, ни участвовать в которой, ни тем более проводить которую своими силами Октавиан в то время не желал. Дело было в мощном парфянском вторжении в восточные провинции Римской республики. До разгрома Красса в 53 г. до н. э. парфяне, насколько можно судить по их действиям, не предпринимали никаких попыток расширить свои владения к западу от Евфрата. Оглушительная победа при Каррах уничтожила их страх перед силой Рима и позволила претендовать на западную часть бывшей державы Ахеменидов, т. е. на римские владения в Азии, и даже на Египет. Они пытались использовать для этого обстановку почти беспрерывной гражданской войны. Сначала парфяне действовали дипломатическими средствами, предлагая свою помощь то Помпею, то республиканцам, выбирая тех, кто в этот момент находился в затруднительном положении, противопоставлял себя правителю Рима и, как им казалось, был готов за такую помощь весьма основательно их отблагодарить. Кассий во время своего пребывания в Сирии направил к парфянскому царю Ороду II Квинта Аттия Лабиена, сына того Лабиена, который когда-то был одним из лучших командиров Цезаря во время Галльской войны, а во время гражданской перешел на сторону Помпея и в 45 г. до н. э. погиб после разгрома помпеянцев под Мундой. Лабиен вел переговоры с парфянским царем (кстати, это был тот же царь, кто правил парфянами во время трагического похода Красса) о помощи республиканцам. Но пока шли переговоры республиканцы были разгромлены у Филипп, и Лабиен остался при парфянском дворе в Ктесифоне. Теперь он стал подстрекать Орода непосредственно выступить против римлян. Как когда-то фимбрианцы, служившие Митридату, так теперь Лабиен рассматривал свое участие в войне против Рима не как измену родине, а как использование чужих сил для свержения ненавистного и, по его мнению, узурпаторского режима, утвердившегося в Риме. Лабиен убеждал царя в необходимости использовать подходящий момент, ибо Октавиан завяз в западных делах, а Антоний весь опутан любовными сетями Клеопатры и не будет ни во что вмешиваться, что их легионы после жестокой войны ослаблены, а провинции, города и вассальные царьки, отягощенные поборами триумвиров, только и ждут освободителей. Агитация Лабиена дала свои плоды. Царь поставил его во главе довольно значительных сил, которые перешли Евфрат и вторглись в Сирию в конце 41 или в начале 40 г. до н. э. Официально главнокомандующим парфянской армией был царевич Пакор, но его ближайшим советником стал Лабиен, который фактически и возглавил эту армию на первом этапе войны. Римских сил в Сирии было мало, и парфянская армия Лабиена действовала весьма успешно. Наместник Сирии Люций Децидий Сакса, старый соратник Цезаря и Антония, попытался сопротивляться, но был разбит около города Апамеи и бежал в сирийскую столицу Антиохию, но и там он удержаться не смог и бежал дальше в Киликию, где вскоре и погиб. Сирия была практически оккупирована парфянами. После этого парфянская армия разделилась. Одна ее часть уже непосредственно под командованием Лабиена вторглась в Киликию, а парфянские всадники разоряли всю южную часть Малой Азии вплоть до Карии, расположенной в юго-западной части полуострова. Наместник провинции Азии Люций Мунаций Планк бежал, и только некоторые города, такие как Стратоникея, которая позже за это получила определенные привилегии, сопротивлялись парфянам.
Другая парфянская армия во главе с царевичем Пакором двинулась на юг Сирии и в Палестину. Местные царьки, еще недавно раболепно выражавшие свою покорность Риму, поспешили примкнуть к победителям. Правитель Итуреи (на юге Сирии) Лисаний объявил о своем союзе с парфянами. Он поддержал претендента на иудейский трон Антигона. Сторонники Антигона открыли ему ворота Иерусалима. Правивший Иудеей сторонник Антония Ирод бежал из страны. Пакор и Лисаний посадили на иудейский трон Антигона. Передняя Азия и значительная часть Малой Азии фактически были для Рима потеряны.