Внутренние события в Парфии послужили Атонию поводом к началу военных действий и, казалось, обещали быстрый успех его предприятию. В 37 г. до н. э. царевич Фраат, ставший наследником парфянского трона после гибели своего брата Пакора, сверг и убил своего отца Орода, впавшего в депрессию после смерти Пакора, и вступил на престол. Это вызвало недовольство ряда парфянских аристократов, и один из них, некий Монес, бежал в Сирию. Антоний радушно встретил его и отдал ему во владение три сирийских города. Это, естественно, встревожило Фраата, который понимал истинную причину великодушия Антония. И он, как и Клеопатра, оказался более искусным дипломатом. Парфянский царь сделал все, чтобы примириться с Монесом и убедить его вернуться в Парфию. И, как ни странно, Антоний помог ему в этом. Надеясь приобрести в глазах римского общественного мнения прежний авторитет, чрезвычайно подорванный его любовью и уступками, он сам отправил Монеса к парфянскому царю, предложив тому заключить мир, если последний вернет римские знамена, попавшие к парфянам после разгрома Красса. Возвращение знамен и пленников стало бы триумфом Антония. Но положительного ответа Фраата он так и не дождался.
Еще не собрав полностью свои силы, Антоний раньше, чем это было принято, выступил в поход против парфян. Клеопатра вернулась из Сирии в Египет, а Антоний с войсками двинулся через населенные арабами внутренние районы Сирии к Армении. По-видимому, он хорошо запомнил урок Красса, который вторгся непосредственно из Сирии в Месопотамию и был полностью разгромлен. Поэтому он решил идти другим путем: через Армению в Мидию, а уже оттуда, с востока, нанести удар по Месопотамии и расположенной там парфянской столице Ктесифону. Кроме того, уже на первом этапе войны можно было захватить Экбатаны, древнейшую столицу Мидии, окруженную ореолом старины в глазах народов Востока, что, конечно, создавало бы определенный моральный перевес для Антония. Почва для такого похода была уже подготовлена Канидием. Армянский царь Артавазд II во время похода Красса перешел на сторону парфян, но теперь его надо было заставить снова встать на римскую сторону. Видимо, эту задачу и выполнял Канидий. Видя изменение соотношения сил, Артавазд еще до похода Канидия действительно вновь стал римским союзником. Так был создан хороший плацдарм для Антония, который им и воспользовался. В Армении к нему присоединились отряды зависимых восточных царьков, в том числе царя Понта Полемона. Под знаменами Антония собралась стотысячная армия, в которой только самих римских пехотинцев было 60 тысяч. Это была самая большая римская армия, какую видел Восток; она в два раза превосходила армию Красса и в три раза — армии Лукулла и Помпея. Особенно важным было большое количество конницы, что должно было предотвратить окружение римской армии парфянской кавалерией, как это было во время похода Красса.
С этой огромной армией Антоний в том же 36 г. до н. э., выполняя свой план, начал поход. Его армия подошла к Зегме, где обычно войска переправлялись через Евфрат, но Антоний не стал форсировать реку, а двинулся вдоль нее на север и, пройдя через ряд вассальных государств, вошел в пределы Армении, а оттуда уже вторгся в Атропатену. Позже его упрекали, что он не стал зимовать в Армении, что могло бы дать отдых изнуренным дальним походом воинам, что из любви к Клеопатре он поторопился с походом, чтобы успеть до зимы вернуться в Александрию. Но дело было не в этом. Антоний действительно торопился, стремясь нанести решающий удар, прежде чем парфянский царь сможет собрать все свои силы. Он помнил, чем кончилась нерешительность Красса, который, одержав первые победы, ушел зимовать в Сирию. И он решил не медлить. Однако Антоний все же не рассчитал свои силы. Римские воины были действительно измучены переходом из Сирии в Армению, особенно учитывая трудные природные условия Армении. Большой обоз с осадными орудиями оказался скорее помехой, чем подмогой, для похода, задерживая стремительное движение римских войск. А Антоний понимал, что именно быстрота действий даст ему дополнительный шанс на успех. Поэтому он вскоре оставил обоз под защитой двух легионов римских воинов и какого-то количества союзников под командованием Оппия Статиана, а сам двинулся дальше и вскоре осадил столицу Мидии Атропатены Фрааспу. Но вопреки его ожиданиям осада затянулась, и это дало парфянам необходимое время для сбора войск. Первый удар они нанесли по обозу, окружив его и полностью уничтожив. При этом погибло или попало в плен до 10 тысяч римских воинов. Эта неудача заставила некоторых римских союзников, в том числе Артавазда, задуматься, и армянский царь вскоре снова порвал с римлянами и со своими частями покинул армию Антония.