Это поражение самого авторитетного республиканца ясно показало, что республиканское движение обладает в римском обществе самой минимальной поддержкой. Во все более оформляющемся союзе с помпеянцами республиканцы играют только вторую роль. Они, и особенно Катон, еще пытаются вести самостоятельную политическую линию, но это им все меньше удается. Катон прекрасно понимал, что грандиозные успехи Цезаря в Галлии и связанный с этим невиданный рост его популярности в самом Риме (во многом связанный с элементарным подкупом) неминуемо приведут к новой гражданской войне. Не имея собственных сил для противодействия будущему нападению закаленной и уверенной в себе армии Цезаря, он не раз призывал Помпея хорошенько подготовиться к неминуемому отпору. Но Помпей в своей самоуверенности практически ничего не сделал для этого. И когда в январе 49 г. до н. э. Цезарь действительно перешел речку Рубикон, отделявшую находившуюся под его управлением провинцию Цизальпинскую Галлию от Италии, начав тем самым открытую гражданскую войну, никаких сил у Помпея не оказалось. Не имея возможности организовать цезарианцам сопротивление в Италии, Помпей покинул Апеннинский полуостров и перебрался на Балканский, а вместе с ним консулы этого года и большинство сенаторов. Катон сначала не хотел покидать Рим. Он еще надеялся на мирный исход событий и предложил обсудить условия, какие сможет выдвинуть Цезарь. Но события развивались стремительно, и Катон, поручив Марции, которую он снова взял в жены, смотреть за домом и дочерьми, тоже покинул Рим, но уехал сначала в свое поместье в Кампании, затем на юг Италии в Брутий, а оттуда на Сицилию, правителем которой он был назначен.
Очутившись на Сицилии, Катон начал энергично готовиться к обороне острова, может быть, надеясь, сделать из него оплот для борьбы с Цезарем. Он ремонтировал старые и строил новые боевые корабли, производил набор граждан в легион и провинциалов во вспомогательные части, и многие сицилийцы поддерживали его в этом. Но Цезарь не дал Катону времени для действенной организации обороны. Он направил на Сицилию армию под командованием Гая Скрибония Куриона, поручив ему очистить от врагов не только Сицилию, но и Африку. Уже в апреле 49 г. до н. э. авангард армии Куриона под командованием Гая Азиния Поллиона переправился через пролив и высадился в Мессене. Катон еще не был готов к отражению этого нападения, он надеялся на помощь Помпея, но так ее и не дождался. Понимая, что реального сопротивления он оказать не сможет, Катон покинул Сицилию и тоже переправился на Балканский полуостров, где концентрировались основные силы помпеянцев и республиканцев.
Помпей надеялся, что Катон сможет обеспечить ему азиатский тыл. Дело в том, что еще во время своего пребывания на Кипре Катон стал патроном этого острова, клиентом Катона признал себя и царь Комма-гены Антиох. Однако в новых условиях ни Кипр, ни Коммагена за Катоном не последовали. Успеха ему удалось добиться только на Родосе. Оставив там свою сестру Сервилию, вдову Лукулла, с маленьким ребенком, сам он поспешил в лагерь Помпея у города Диррахия на побережье Адриатического моря. В начале 48 г. до н. э. около Диррахия Помпей одержал победу, и Катон принимал в этом самое активное участие. Однако Помпей не использовал результатов победы. Цезарь сумел его перехитрить и, получив подкрепления, начать маневренную войну, двигаясь со своей армией в глубь полуострова. Помпей с основными силами последовал за ним, но у Диррахия оставил Катона с 15 когортами, т. е. приблизительное 7 тысячами воинов. Поэтому Катон не участвовал в битве при Фарсале, в которой Помпей был окончательно разгромлен.