Персидские сатрапы провинций, лежавших по сю сторону Тавра, — сатрап Лидии Спифридат, сатрап Малой Фригии Арсит, сатрап Великой Фригии Атизий и сатрап Каппадокии Мифробузан, — получив известие о выступлении Александра, стянули к Пропонтиде все наличные боевые силы и соединились здесь с войсками Мемнона. Образовавшаяся таким образом армия по количеству всадников превосходила врага, но значительно уступала ему по числу и главное по качеству пеших войск; ввиду этого Мемнон полагал, что не следует принимать сражения в открытом поле, а надо отступить в глубь материка, опустошить страну на далекое пространство и тем по возможности затруднить врагу наступление, пока подоспеет флот, а затем перенести театр военных действий в Элладу и тем принудить Александра к возвращению в Грецию. Это был тот же план, какой некогда доставил персам победу над Агесилаем; однако теперь положение дел было совершенно иное, и сомнительно, привел ли бы этот маневр к успеху. Как бы то ни было, предложение Мемнона было отвергнуто военным советом; Арсит, сатрап Малой Фригии, не хотел отдать свою страну в жертву врагу, и остальные сатрапы, полагаясь на превосходство своей конницы, присоединились к его мнению. Итак, решено было идти навстречу неприятелю и дать сражение.
Войска встретились у Граника, одной из речек, стекающих с северного склона Иды в Пропонтиду. Александр тотчас повел свою конницу и легкие войска через реку и атаковал возвышенности на правом берегу, где длинной линией выстроилась персидская конница. Здесь произошло жаркое конное сражение; вначале персы, благодаря своему численному превосходству и выгодам своей позиции, имели перевес, но в конце концов победа осталась за более стойкими и лучше вооруженными македонянами и фессалийцами. Сам царь храбро сражался, но и персидские генералы не жалели себя, и многие из них остались на поле битвы, в том числе сатрапы Спифридат и Мифробузан. Бегство конницы увлекло и персидскую пехоту; только греческие наемники храбро сопротивлялись, но вскоре они были со всех сторон окружены превосходными боевыми силами врага и принуждены сдаться. Пленных, числом 2000, Александр в цепях отослал в Македонию, в наказание за то, что они служили варварам против Эллады. По преданию, победитель потерял лишь около ста двадцати человек. Из добычи 300 доспехов были повешены в афинском Парфеноне как жертвенный дар, чтобы наглядно показать эллинам размеры одержанной победы.
Последствия сражения доказали, как шатко было персидское владычество в Малой Азии. Даскилий, главный город Геллеспонтской сатрапии, тотчас сдался Пармениону; сам Александр двинулся к Сардам, где был приветствован гражданами как освободитель; персидский комендант до того растерялся, что без боя сдал неприступную крепость. Из Эфеса персидский гарнизон удалился, и Александр вступил и в этот город среди ликования жителей. Тотчас же была восстановлена демократия; некоторые из вождей олигархической партии, предавшие город Мемнону, были умерщвлены народом. Дальнейшее кровопролитие было предупреждено Александром, который этим поступком обеспечил себе симпатии зажиточных классов в Азии.
Теперь и остальные города Ионии и Эолии примкнули к Александру или без труда были приведены в покорность; повсюду было введено демократическое устройство и сложена дань. Только Милет, защищаемый сильным отрядом греческих наемников, отказался сдаться в надежде на поддержку персидского флота, который, наконец, вышел в море из Финикии и Кипра. Но флоту Александра удалось опередить врага и занять позицию у острова Лады в виду города, благодаря чему Милет был отрезан от моря. Персы бросили якорь напротив города, у Микале, и тщетно пытались вызвать греков на морское сражение; они принуждены были оставаться беспомощными зрителями того, как Александр осаждал Милет и, наконец, взял его приступом.
После этого персидский флот не мог долее держаться у открытого берега Микале и потому ушел назад к Галикарнасу; здесь собрались все персидские сухопутные войска, какие еще оставались в западной части Малой Азии. Галикарнас был превращен Мавсолом в первоклассную крепость, и Мемнон имел в виду сделать его своим операционным базисом для морской войны, которую он хотел в следующем году открыть против Греции. Руководство войною было теперь всецело сосредоточено в его руках, так как персидский царь назначил его главнокомандующим всех боевых сил, как сухопутных, так и морских. Флот Александра был недостаточно силен, чтобы с надеждой на успех принять сражение в открытом море, а так как, кроме того, приближалась зима, то большая часть кораблей была отпущена на родину. На службе оставалась только небольшая эскадра, в том числе выставленные Афинами 20 триер, которые должны были служить залогом верности города. Сам царь повел свое сухопутное войско на юг и скоро стал лагерем под стенами Галикарнаса.