Взять сильную береговую крепость, которой превосходный флот обеспечивает свободное сообщение с морем, было во все времена одной из труднейших задач военного искусства. Македонское войско еще не забыло тех уроков, которые получил в этом отношении Филипп перед Перинфом и Византией. Между тем Александр ни в каком случае не мог оставить в тылу эту важную крепость, — иначе он рисковал потерять все, что добыл ранее; у него был только выбор — либо оставить значительную часть войска для наблюдения за городом, либо начать осаду.
В сущности это предприятие было не так безнадежно, как могло показаться с первого взгляда. Действительно, персидский флот мог подвозить городу лишь свежие припасы, но отнюдь не подкрепления, ибо в приморских провинциях более не оставалось персидских войск, а вербовка наемников в Греции со времени объединения греческих государств под главенством Македонии была сильно затруднена. Ввиду этих соображений Александр решил идти на приступ; широкий ров, окружавший город, был заполнен, и вскоре орудия образовали проломы в стенах. Правда, первая атака была отбита, после чего осажденные позади разрушенных окопов возвели новые. Но было ясно, что эта преграда лишь на короткое время замедлит успехи осаждающих, если гражданам не удастся разрушить неприятельские машины. С этой целью осажденные со всеми своими силами предприняли вылазку, но были отброшены назад и понесли большие потери.
После этого Мемнон потерял надежду отстоять город. Под прикрытием ночи он посадил свое войско на корабли и отослал его в Кос; персидские гарнизоны остались только в крепости Салмакиде и на соседнем острове Арконнес. Арсеналы и ближайшие к стенам кварталы города были сожжены. Александр немедленно вступил в покинутый город, потушил пожар и принял меры к тому, чтобы граждане не подверглись насилиям. Осада цитадели, ввиду неприступного местоположения последней, не обещала успеха; поэтому решено было не осаждать крепость, и для наблюдения за нею был оставлен отряд в 3000 человек под начальством Птолемея.
Теперь вся Кария, за исключением некоторых береговых пунктов, как Минд и Кавн, покорилась Александру. Звание сатрапа Карии было предоставлено последней из сестер Мавсола, какая еще оставалась в живых, — Аде, которая после смерти своего брата Идриея четыре года правила Карией, но затем была свергнута другим своим братом, Пиксодаром (выше, с.420). После этого Александр разделил свое войско; Парменион с фессалийской конницей и остальными союзниками расположился на зимовку в Лидии, а сам царь со своими македонянами направился далее в Ликию и Памфилию, которые покорились почти без боя. Затем Александр пробился через гористую Писидию, которая никогда не признавала персидского владычества, и в Гордионе, древней столице Фригии, соединился с Парменионом (весною 333 г.). Отсюда он двинулся через Каппадокию к Киликийским воротам, т.е. к тому проходу, где дорога из малоазиатского плоскогорья в Таре переваливает через Тавр. Персидский отряд, охранявший ущелье, при приближении царя обратился в бегство; Таре тоже был очищен персами, и Киликия подчинилась победителю так же беспрекословно, как и остальные области Малой Азии.
Между тем Мемнон с наступлением хорошего времени года открыл наступательные действия на Эгейском море, где он безусловно господствовал благодаря своему сильному флоту. Хиос был предан ему олигархической партией; мелкие города Лесбоса также перешли на его сторону, только Митилена дала осадить себя, но падение ее было лишь вопросом времени, так как о подвозе подкреплений нельзя было и думать. Уже Киклады изъявили готовность покориться, и повсюду в Греции антимакедонская партия подняла голову и готовилась подать руку Мемнону, как только он покажется у берегов Европы. Афины отправили посольство к царю Дарию, хотя до поры до времени еще не осмеливались открыто стать на сторону персов.
И вдруг Мемнон в лагере под Митиленой был сражен какою-то болезнью. Он умер вовремя, не пережив своей военной славы, ибо теперь, когда вся Малая Азия находилась в руках Александра, даже всеобщее восстание в Греции, которого при данных условиях сверх того и трудно было ожидать, уже не могло бы доставить персам победы. Тем не менее смерть Мемнона была для Персии тяжелой потерей, потому что его племянник по сестре Фарнабаз, которого он перед смертью назначил своим преемником, и Автофрадат, который уже и ранее командовал наряду с Мемноном, были совершенно не в состоянии исполнить возложенную на них задачу. Правда, Митилена была принуждена к сдаче; она должна была впустить к себе персидский гарнизон и призвать обратно своих изгнанников, из которых один, Диоген, и стал во главе правления. Но затем Автофрадат с большею частью своего флота застрял, сложа руки, у Лесбоса, тогда как Фарнабаз со своими наемниками выступил в поход с целью отнять у греков Карию и Ликию. Действительно, ему удалось вернуть Милет и нижнюю часть Галикарнаса; но затем Фарнабаз получил приказание послать своих наемников к войску Дария в Сирию, потому что царь справедливо полагал, что исход войны зависит не от успехов в Малой Азии, а от главной армии, которой предстоит вести борьбу с Александром. Вследствие этого сатрап Карии, Оронтобат, снова оказался изолированным; тем не менее он решился дать Птолемею сражение в открытом поле, но был разбит наголову и потерял 2000 человек, после чего принужден был ограничиться защитой прибрежных укреплений.