Между тем Фарнабаз вернулся к Автофрадату в Митилену, и только теперь главный флот двинулся к Геллеспонту. Слабый Тенедос был без труда покорен, и Харес, владыка соседнего Сигейона, также перешел на сторону персов. В проливе была оставлена эскадра под командою Аристомена, чтобы отрезать Александру сообщение с Македонией; другая эскадра из десяти судов под начальством Датама была послана к Кикладам, а главные силы ушли назад к Хиосу, чтобы затем также двинуться в Европу.
Но и греческий флот снова начал собираться. Эскадра Датама подверглась нападению при Сифне и большею частью была захвачена; та же участь постигла вскоре затем и эскадру Аристомена в Геллеспонте. После этого персидские адмиралы со ста лучшими своими кораблями отправились к Андросу и Сифну; но восстание в Греции, на которое они рассчитывали, не состоялось. Победы Александра произвели здесь должное впечатление, и только спартанский царь Агис III, сын павшего в Италии Архидама, изъявил готовность обнажить меч против Македонии, если получит помощь деньгами и кораблями.
Между тем в Азии спор был решен. Получив известие о победе Александра при Гранике, Дарий III собрал всю свою армию; и действительно, чтобы не потерять все свои приморские провинции, он должен был во что бы то ни стало преградить врагу дальнейший путь. Ввиду этого Дарий летом выступил из Вавилона, и осенью он достиг северной Сирии. Александр все еще стоял в Киликии; опасная болезнь довольно долго задержала его в Тарсе, а по выздоровлении он занялся прежде всего покорением портовых городов Сол и Малла. При известии о приближении Дария он двинулся через береговые ущелья, соединяющие Киликию с Сирией, т.н. Ассирийские ворота, и стал лагерем у Мириандра, первого финикийского города. Он рассчитывал, что персидский царь будет ждать его на обширных равнинах северной Сирии, где лучшая часть персидского войска — конница — могла вполне развернуть свои силы.
Но Дарий принял такое смелое решение, какого от него нельзя было ожидать. В то время как Александр береговой дорогой шел на юг, Дарий двинулся к северу, по неприступным горным тропинкам перешел Аман и спустился в тылу неприятельской армии на прибрежную равнину Исса. Здесь он занял крепкую оборонительную позицию, которая справа опиралась на море, слева — на горы, а с фронта была защищена глубоким руслом реки Пинара. Быстро возведенные окопы еще более укрепили эту позицию.
Со стратегической точки зрения, маневр, выполненный персидским войском, был превосходен; Александр был совершенно отрезан от своего операционного базиса и неминуемо должен был погибнуть, если бы не сумел путем победоносной битвы вырваться из сжавших его тисков. Но это была нелегкая задача. Надо было прежде всего пройти через длинное ущелье Ассирийских ворот, где горы так близко подходят к морю, что едва остается место для дороги, и затем на глазах врага развернуть войско из походной колонны в боевую линию. К счастью, Дарий не сумел воспользоваться выгодами своего положения, тогда как Александр мог в самых трудных случаях спокойно полагаться на свои войска. И вот, вечером он выступил из Мириандра, ночью беспрепятственно прошел теснины и к утру стоял на равнине Динара. Конница и легковооруженные отряды, высланные теперь Дарием навстречу врагу, оказались не в силах помешать македонским полкам выстроиться в боевом порядке; таким образом, битва была проиграна персами еще прежде, чем она собственно началась. Дело в том, что на окруженной горами равнине, которая в этом месте имеет в ширину лишь около 3—4 км, персидский царь не мог воспользоваться выгодами своего численного перевеса; Александр мог растянуть свою боевую линию на такую же длину, как его противник, и был вполне обеспечен против обхода в тыл. А при равенстве сил победа неизбежно должна была достаться более опытным и более дисциплинированным македонянам.