В это время срочные государственные дела заставили Суппилулиуму вернуться обратно в столицу. Своему сыну Телепину, «жрецу», он наказал держать в повиновении Сирию, что было явно нелегко. Сирийские княжества были разделены на прохеттские и промитаниийские, и каждая из этих фракций жадно следила за исходом борьбы между великими державами. К счастью для хеттов, государство Митанни само было раздираемо междоусобицами. Царь Тушратта и его предшественники вступили в союз с царями Египта, и обе династии были тесно связаны дипломатическими браками. Но теперь Египет оказался шаткой опорой, и одна из соперничавших ветвей митаннийской царской семьи усмотрела в затруднениях, которые испытывал Тушратта, шансы на захват власти. Эта партия обратилась за помощью и поддержкой к Ашшурубаллиту, честолюбивому царю Ассирии, чьи предшественники платили дань царям Митанни. В результате Тушратта был убит, и новый царь, Артатама, а за ним и его сын Шутарна признали независимость Ассирии и осыпали ее царя пышными дарами из дворца Тушратты.
Какую бы опасность для будущего ни таило это внезапное возвышение (Нового могущественного государства на Тигре, падение Митанни, несомненно, облегчило хеттам завоевание Сирии. Когда Суппилулиума вернулся туда около 1340 г. до н. э. для завершения своих замыслов, ему хватило восьмидневной осады, чтобы захватить мощную крепость Каркемиш, и Сирия — от Евфрата до моря — оказалась подвластна хеттам. Телепину стал царем Алеппо, а другой из царских сыновей, Пияссили, — царем Каркемиша. Наконец, царство Киццуватна, оказавшееся теперь в изоляции, заключило мир и было признано дружественной, почти равноправной державой (см. ниже).
О славе, которую приобрел Суппилулиума, можно судить по событию, которое произошло, когда царь стоял лагерем под Каркемишам. Из Египта прибыл посланец с письмом от царицы, гласившим «Мой муж умер, а сына у меня нет. О тебе же говорят, что у тебя много сыновей. Если бы ты прислал мне одного из своих сыновей, он мог бы стать моим мужем. Я ни за что не возьму в мужья ни одного из своих подданных. Это меня очень страшит». Суппилулиума был так поражен этой просьбой, что отправил к египетскому двору посла, дабы убедиться, что его не обманывают. Тот вернулся и привез второе послание от царицы: «Почему ты говоришь: Они меня де обманывают? Если бы у меня был сын, разве я бы обратилась к чужеземцу и тем предала огласке свое горе и горе моей страны? Ты оскорбил меня, так говоря. Тот, кто был моим мужем, умер, и у меня нет сына. Я никогда не возьму кого — нибудь из моих подданных в мужья. Я писала только тебе. Все говорят, что у тебя много сыновей; дай мне одного из твоих сыновей, чтобы он мог стать моим мужем». Египетская царица, пославшая эти письма, была, почти наверное, царицей Анхесенамун, третьей дочерью «царя — еретика» Эхнатона. Еще совсем юная, она уже была вдовой юноши — царя Тутанхамона, умершего, когда ему было едва восемнадцать лет. Поскольку у нее не было детей, она имела право, теоретически по крайней мере, выбрать себе второго супруга и тем самым решить вопрос о наследнике египетского престола. Не таков был Суппилулиума, чтобы упустить столь редкую возможность, один из его сыновей был должным образом снаряжен в путь. Но план сорвался. Мы узнаем, что по прибытии в Египет хеттский принц был убит, возможно агентами жреца и придворного Эйи, ставшего следующим царем Египта; Эйя, по-видимому, женился на царице Анхесенамун, узаконив тем самым узурпацию престола. Несомненно, что это был как раз тот брак, от которого Анхесенамун надеялась спастись, взывая к хеттскому царю.
Вскоре после этого сын убитого Тушратты из Митанни, сам едва избежавший смерти, явился просителем к Суппилулиуме. Умный хеттский царь не замедлил воспользоваться возможностью образовать буферное государство для борьбы с растущей угрозой со стороны Ассирии. Он послал юношу к Пияссили, царю Каркемиша, и они вместе переправились через Евфрат во главе больших сил и вновь вступили в Вашшукканни, столицу Митанни. Возникло новое вассальное царство Митанни, но оно в конце концов оказалось слишком слабым, чтобы устоять против Ашшурубаллита, который вскоре после смерти Суппилулиумы сумел присоединить территорию Митанни к своим владениям; теперь только Евфрат отделял его от хеттов.