В эти годы он проявил себя как талантливый организатор и хирург, оперировавший в наиболее тяжелых случаях огнестрельных повреждений жизненно важных органов. Он совершенствует хирургическую помощь, обращая особое внимание на улучшение выноса раненых с поля боя, соблюдая при этом пироговские принципы сортировки с эвакуацией по назначению.
Как и Н. В. Склифосовский, Н. Н. Бурденко предлагал создать специальные резервы хирургов — впоследствии были созданы отдельные роты медицинского усиления, широко использовавшиеся на фронтах Великой Отечественной войны. У него же родилась идея иметь в качестве консультантов армий и фронтов инструкторов–хирургов, которые могли бы проводить единую методику обработки ран. Он успешно руководил деятельностью госпиталей, воспитанием хирургов. Так же, как и Пирогов, личным примером показывал молодым врачам технику первичной обработки ран, наложения гипсовых повязок.
Н. Н. Бурденко пришел к выводу о необходимости упорядочить эвакуацию раненых и оказывать первую помощь непосредственно в войсковом районе. Он добивался приближения госпиталей к месту боевых действий, чтобы иметь возможность оперировать тяжелораненых, особенно с проникающими ранениями живота, в хорошо оборудованных лечебных учреждениях.
Он же разработал систему хирургической помощи в госпиталях Красного Креста. В них были созданы отделения для раненных в грудную клетку, живот и голову. Так обозначились контуры специализированной помощи, которые получат свое дальнейшее развитие и совершенствование в годы Великой Отечественной войны.
Великую Октябрьскую социалистическую революцию Н. Н. Бурденко встретил уже зрелым ученым. Не раздумывая, стал на сторону Республики Советов и верно служил ее идеалам до конца своих дней. Он принимал самое активное участие в организации медицинского дела, в подготовке врачебных кадров.
Когда в мае 1918 года в Воронеже был открыт университет, Н. Н. Бурденко получил должность декана медицинского факультета и руководил хирургической кафедрой. Его окружала плеяда талантливых учеников.
В 1923 году, переехав в Москву, он стал заведующим кафедрой оперативной хирургии и топографической анатомии медицинского факультета 1‑го Московского государственного университета, затем возглавил кафедру факультетской хирургии. Н. Н. Бурденко неустанно экспериментировал, искал ответы на самые различные вопросы клинической медицины. Его, в частности, интересовало возникновение и развитие такой распространенной болезни, как язва желудка. Он рассматривал ее с позиций теории нервизма. Такая трактовка происхождения язвы желудка была новым словом в науке.
Вслед за разработкой методов хирургического лечения заболеваний легких (вплоть до удаления отдельных их долей при тяжелых поражениях) Н. Н. Бурденко увлекся одной из труднейших патофизиологических проблем — травматическим шоком. Он привлек к ней многих специалистов, как теоретиков, так и практиков, подготовивших необходимые рекомендации по предупреждению и лечению травматического шока. Они и легли в основу тактики хирургов, применявшейся при тяжелых огнестрельных ранениях в годы Великой Отечественной войны.
Н. Н. Бурденко был, пожалуй, одним из первых советских ученых, много сделавших для внедрения новейших достижений медицинской науки в практику. Будучи председателем Ученого совета Наркомздрава СССР, он и сам подавал пример того, как нужно осуществлять наиболее эффективные методы и средства лечения. Его отличало умение обобщать научные исследования, глубоко и всесторонне анализировать их, смело выдвигать новые идеи, которые он активно претворял в жизнь.
Его интересы в медицинской науке были многообразны. Подчас трудно определить, какому вопросу он уделял больше внимания: травматическому шоку, опытам по переливанию крови или лечению гнойной инфекции ран.
Как ученый–клиницист и экспериментатор, он отличался высокой требовательностью к себе, добросовестностью и невероятным трудолюбием. Изучение вопросов хирургии проводилось им комплексно с учетом данных физиологии, патофизиологии, микробиологии, биохимии и невропатологии. Он был беспощаден и строг к себе и не менее взыскателен к своим ученикам и сотрудникам.