Започналата борба между съсловията продължава и по-нататък. През 1293 г. Флоренция — политически център на областта Тоскана, приема първата в Европа антидворянска демократична конституция, насочена пряко срещу привилегиите на старото общество. Тя въвежда и регламентира социална справедливост в ренесансовия смисъл на тази дума, като лишава категорично феодалната класа от нейните дотогавашни политически права.
По-нататък историята на Флоренция най-непосредствено е свързана с икономическата, политическата и културната дейност на фамилията Медичи. Това име буквално значи „лекари“, „медици“, което идва от предпочитаната елитна професия. Като знатна фамилия, превърната едва ли не в династия, Медичите постепенно се издигат на върха на забогатяващата социална прослойка. Те стават крупни търговци, банкери с влияние в Париж и Лондон, меценати на изкуството и науката, управители на Флоренция, противници на феодалната икономика и политика.
Медичите, освен това, изграждат великолепни паметници на Ренесанса. Тяхната забележителна политическа роля започва да се проявява от първата половина на XV век. Тъкмо тогава самата Флоренция постепенно става първостепенна водеща сила на Ренесанса. През 1434 г. Козма Стари Медичи е пълновластен управител на Флоренция. После го замесва неговият син Пиеро, без да има качествата на своя баща. От 1469 г., според законите на династията и богатствата, управлението на Флоренция е в ръцете на Лоренцо Медичи Великолепният. Освен че има твърде много пари, за да господства като банкер, той притежава и талант, ярки лични качества: закриля и насърчава литературата и изкуството, сам пише стихове, непрекъснато събира около себе си даровити хора, които създават културни ценности, преустройва и украсява града с великолепна архитектура.
В 1494 г. ретроградните сили на Флоренция организират въстание с антиренесансова насоченост. Медичите са разбити на политическата арена и изгонени от града. Политическата власт минава изцяло в ръцете на средна, отчасти плебейска маса, начело с еретика Савонарола, който еднакво ненавижда разложението на римския папа и възрожденската нова култура. В името на християнско-аскетичната етика той заповядва да се изгорят на площада „цяла планина произведения на изкуството, книги, скъпи мебели, женски украшения“5
Савонарола фанатично атакува епикурейството, разкоша, нрави опити „да очисти нравите на лекомисления народ“, както му изглежда, опорочени под влияние на дявола. „С пламенни проповеди“ на улицата предсказва настъпването на Божия съд, наказанието на грешниците на земята.6 Опитът, макар и с добри намерения, да бъде върната историята назад, не успява. През 1497 г. Савонарола е отлъчен от църквата, на другата година — осъден на смърт, а след това изгорен като факел на кладата.
Преодолявайки религиозния фанатизъм и налагания безуспешно аскетизъм, Флоренция остава град-република. Тя се управлява от Сеньори с помощта на Съвета на 80-те, избиран от Съвета на 500-те граждани. По това време Флоренция продължава да се изгражда като водещо италианско средище на Ренесансовата култура. Но в нейното управление настъпват превратности, резултат на острата политическа борба.
През 1512 г. отново се възстановява господството на Медичите. Дотогавашната републиканска форма на държавната власт е ликвидирана. Постът управител на Флоренция фактически заема Джовани Медичи, който на другата година става римски пана. В съотношението на политическите сили по нататък настъпва поредното наклоняване на везните към обратната посока. През 1526 г. Медичите отново претърпяват поражение. Възвръщат си пак властта в 1530 г.
Тази бурна обстановка на постоянни борби за тържеството на новата икономика, политика и култура извиква на сцената на социалния живот велики личности, гении на мисълта и делото. Ренесансът е драматична преломна епоха, в която се проявява индивидуален човешки титанизъм, едно съперничество на гения дори с Бога. Тази епоха създава личности колоси, хора, които притежават огромна творческа сила, безстрашие на разума, гигантска воля на духа.
Историята на Флоренция през XVI-XVI век изцяло е озарена от интелектуалното и естетическото лъчение на най-великите хуманисти, гении на Италианския Ренесанс. Почти всички са родени в този град на големия творчески размах, или в околностите му — красивата романтична Тоскана, творили са вдъхновени в него исторически непреходни ценности на италианската и на световната културна съкровищница.