Прошло много месяцев, а с Эспаньолы не приходила ни помощь, ни даже весть от Мендеса. Испанцы, томимые неизвестностью, полным бездействием и тоской по родине, пали духом. Все растущее недовольство перешло, наконец, в открытый мятеж против Колумба. Мятежники разбрелись по Ямайке, грабя индейские деревни. Почти все люди, оставшиеся с Колумбом, были истощены болезнями и лишениями. Так как они были бессильны против индейцев, то старались мягко обращаться со своими соседями, чтобы те в обмен на различные вещи продолжали доставлять им продукты.
Между тем Мендес выполнил данное ему поручение. Овандо принял его с обаятельной вежливостью, но выразил сожаление, что в настоящее время не может оказать помощи Колумбу, даже за его счет. Вежливый вельможа боялся, что прибытие адмирала на Эспаньолу может вызвать восстание его приверженцев. Только через восемь месяцев Овандо "милостиво" разрешил Мендесу приступить к снаряжению корабля. Но прошло еще несколько месяцев, пока поверенный Колумба мог послать судно на Ямайку. Наконец, туда в июне 1504 г. пришли два корабля. Один из них был снаряжен Мендесом за счет адмирала, другой прислан Овандо: наместник вынужден был послать помощь под давлением некоторых влиятельных людей, которые склонились на сторону Колумба вероятно благодаря рассказам об открытой им "Золотой стране".
28 июня 1504 г., ровно через год после прибытия на Ямайку, Колумб оставил этот остров, но только через полтора месяца из-за встречных ветров его корабль вошел в гавань Санто-Доминго. Овандо встретил Колумба с внешними признаками почтения и поместил у себя в доме.
В сентябре 1504 г. Христофор и Варфоломей Колумб оставили Эспаньолу. Буря за бурей преследовали одинокий корабль. Только 7 ноября 1504 г. он вошел в устье Гвадалквивира.
Колумб был в отсутствии два с половиной года. Ему не удалось совершить первое кругосветное путешествие. Тем не менее во время своего четвертого и последнего плавания адмирал сделал новые великие открытия. Он открыл материк к югу от Кубы, т. е. берег Центральной Америки. Он обследовал юго-западные берега Карибского моря на протяжении около 1500 км й тем самым доказал, что огромный барьер отделяет в тропических широтах Атлантический океан от "Южного моря", о котором он слышал от индейцев. По тем картам, которыми Колумб пользовался, где-то у экватора или близ него, на юго-востоке Азии должен быть проход из Атлантического океана в Индийский. Если бы он слепо верил этим картам, то должен был убедиться, что открытый им материк - не Азия, а какая-то новая часть света. Но, повидимому, он перестал доверять картам и поэтому продолжал считать (или убеждать себя и других), что находится у берегов Восточной Азии. Кроме того, тот пролив, который он так страстно искал, мог быть севернее Гондураса или южнее, открытых испанцами берегов.
Важно также то, что Колумб первый принес вести о новых народах высокой культуры, живущих к северо-западу и югу от Карибского моря. И, наконец, он дважды пересек это море на западе в той части, которая еще не посещалась никем из европейцев.
Тяжело больной Колумб был перевезен в Севилью. Он был в очень мрачном настроении, но все же еще не терял надежды вернуть себе прежнее высокое положение и связанные с ним высокие доходы. Не забывая о тех, кто делил с ним несчастия на Ямайке, он настаивал на уплате им жалованья, потому что "они испытали невероятные опасности и лишения... и они бедны..."
Однако со смертью Изабеллы (в конце ноября 1504 г.) Колумб потерял всякую надежду на восстановление своих прав. Сыновья великого мореплавателя были убеждены, что он всегда пользовался милостивым расположением и покровительством королевы, тогда как король был постоянно равнодушен к нему и даже враждебно настроен.
В конце 1504 г. Колумб писал своему сыну Диего о тяжелой болезни, мешающей ему отправиться к королевскому двору, о нужде в деньгах, так как он истратил все доходы, полученные им на Эспаньоле, на перевозку в Испанию товарищей по экспедиции. В феврале 1505 г. на Эспаньолу был послан приказ - продать все движимое имущество Колумба. В апреле наложили запрещение и на другое имущество, чтобы удовлетворить его кредиторов. Только в середине 1505 г. Колумб получил аудиенцию у короля. Фердинанд вежливо принял его, но ровно ничего не обещал.