Адмирал решил построить город на другом месте северного побережья Эспаньолы и назвал его Изабелла. Там появился новый враг, еще не известный испанцам и, как оказалось, самый опасный, - желтая лихорадка: "большая часть людей была поражена недугом". Разведчики, посланные внутрь страны, вернулись с известием, что остров густо населен мирными индейцами, что там есть богатые золотые россыпи и в доказательство принесли образцы речного песка со значительным содержанием золота.
Большая часть съестных припасов испортилась; надвигался голод, нужно было сократить количество едоков. Адмирал решил оставить на Эспаньоле около 500 человек с пятью кораблями, а остальных людей на 12 кораблях в начале 1494 г. отправил обратно в Испанию. Он доносил королям, что нашел месторождения золота, причем сильно преувеличивал их богатство, и утверждал, что нашел также "признаки и следы всевозможных пряностей".
Колумб просил прислать из Испании корабли со скотом, съестными припасами и земледельческими орудиями. Он предлагал покрывать расходы рабами, которых брался доставлять в большом количестве, так как понимал, что за нужные для новой колонии товары нельзя платить одними только надеждами на золото и пряности. Донесение Колумба - тяжелый обвинительный документ против великого мореплавателя, характеризующий его как инициатора массового обращения в рабство индейцев, как ханжу и лицемера: "Забота о благе для душ каннибалов и жителей Эспаньолы привела к мысли, что чем больше доставят их в Кастилию, тем лучше будет для них... Мы уверены, что стоит только вывести их из этого состояния бесчеловечности, и они могут стать наилучшими рабами, перестанут же они быть бесчеловечными, как только окажутся вне пределов своей страны".
Оставив сильный гарнизон в Изабелле под начальством своего брата Диего, Колумб 24 апреля 1494 г. вышел на трех небольших кораблях на запад "открывать материковую землю Индий" и двинулся вдоль южного берега Кубы. "Ежечасно открывались перед ним чудеснейшие бухты и высокие горы..." Это была Сьерра Маэстра с пиком Туркино (2000 м), самой высокой точкой Кубы. Здесь он резко переменил курс на юг, так как индейцы, которых он вез с собой, говорили, что неподалеку лежит остров Ямайка, где будто бы есть много золота. И действительно, через два-три дня он достиг большого острова. Нагие индейцы, "раскрашенные в разные цвета, но большей частью в черный цвет", с головными уборами из перьев, без страха подходили к кораблям на больших и малых челнах-однодеревках. Они привозили съесные припасы, и "охотно давали привезенное с собой христианам за любую вещь, какая им только ни предлагалась".
Адмирал прошел на запад вдоль северного берега Ямайки до 78° з. д. Не найдя "ни золота, ни иных металлов, хотя во всех прочих отношениях остров казался раем", он вернулся к Кубе, к мысу Крус. "Лил сильный дождь с громом и молнией. Море было мелкое, и на каждом шагу кораблям грозила опасность нарваться на мель". То следуя вдоль еще не известного берега Кубы, то отклоняясь от берега, чтобы спрямить путь, Колумб осторожно продвигался в западном направлении и перед ним открылся странный архипелаг - огромное количество "приветливых и зеленых островов... Так как они были неисчислимы и каждому из них нельзя было дать свое особое название, адмирал назвал все эти острова Хардинес-де-ла-Рейна (Сады королевы)".
Каждый вечер при штормовом ветре шел ливень с грозой. Сам адмирал и его люди иногда целые сутки не смыкали глаз.
Двадцать пять дней продолжалось опаснейшее плавание в мелководье среди лабиринта островков, окаймляющих южный берег Кубы. Моряки высадились на заболоченный, покрытый густым лесом берег (вероятно между 81-82° з. д.). К западу море так обмелело, что Колумб не решился продвигаться дальше. Он простоял у острова Пи нос, чтобы дать отдых людям, около двух недель, затем снова вернулся к мысу Крус, а оттуда повернул на юг, к Ямайке, и обогнул с запада и юга "эту зеленую, прекрасную и счастливую землю".
Везде на берегу видны были селения; за кораблями следовало много челнов и "индейцы служили христианам, давая им еду, словно пришельцы были их родными отцами..."
В корпусах всех трех судов открылась течь. К счастью, 19 августа установилась хорошая погода, и на следующий день Колумб пересек Ямайский пролив и подошел к юго-западному выступу Эспаньолы. В течение 40 дней он обследовал южное побережье этого острова, еще не посещенное испанцами, и только 29 сентября вернулся в Изабеллу, истомленный и тяжело больной. Болел он пять месяцев.