Первое правовое оформление государственного рубежа России с Китаем в среднеазиатском регионе связано с уже упоминавшимся Пекинским договором, заключенном 2 ноября 1860 года. Согласно ему российско-китайская граница в Центральной Азии устанавливалась лишь в общих чертах, поскольку требовались значительные уточнения с проведением демаркационных работ с учетом прохождения большей части границы в горной местности. Однако установленное разграничение уже учитывало реальное соотношение сил, сложившееся к тому времени, в том числе – вступление в русское подданство казахов и киргизов, активное продвижение русских в Семиречье и Притянынанье.
Для дальнейшего установления основных ориентиров на значительном участке границы от Западных Саян до горных систем Тянь-Шаня 25 сентября 1864 года был подписан Чугучакский протокол. Будучи дополнением к Пекинскому договору, он определил конкретное прохождение границы от западных отрогов Алтая до Тянь-Шаньского хребта, закрепив фактическое положение, которое сложилось на тот момент в Центральной Азии. Однако демаркация границы по Чугучакскому протоколу не была начата сразу после подписания, из-за восстания тайпинов и антикитайских мусульманских восстаний в западных районах Китайской империи.
По решению российского правительства к охране новых рубежей в пределах нынешнего Казахстана и Северной Киргизии были привлечены казаки Семиреченского казачьего войска, сформированного в 1867 году, а также полки Сибирского казачьего войска. Примечательно, что с образованием в 1893 году Отдельного корпуса пограничной стражи (ОКПС) большую часть государственной границы России охраняли пограничники корпуса. Однако на её юго-восточном участке сторожевую службу несли казаки Семиреченского войска, вплоть до 1918 года оставались, по существу, единственной реальной военной силой для поддержания стабильности в среднеазиатском регионе.
С 1867 года контакты по установлению рубежа между китайскими и российскими сторонами возобновились. Однако 1870 году процесс уточнения границы затормозило восстание народов Синьцзяна, грозившее распространиться на территорию Семиречья. Такое положение привело к вводу в 1871 году в Илийский край, контролируемый Китаем, российских войск. Это вызвало ряд разногласий между двумя государствами.
Лишь в конце 1870-х годов, после того, как самопровозглашенное государство в Синьцзяне было подавлено китайской стороной, циньское правительство начало новые переговоры о разграничении Илийского края, занятого на тот момент русскими войсками. 20 октября 1879 года был подписан Ливадийский договор, который уточнял прохождение границы и порядок вывода российских войск из Илийского края. При этом Китай уступил России части Джунгарии и некоторые районы Восточного Туркестана.
Окончательно граница между Россией и Китаем была определена договором, подписанным в Петербурге в феврале 1881 года. Он был дополнен рядом протоколов между провинциальными приграничными властями. В результате России отошла часть Илийского края, куда из Китая переселилось около 70 тысяч казахов, уйгуров, дунган (подобное переселение в СССР национальных меньшинств из Синь-цзяня произошло в 1990-х годах).
Несколько позже, в 1894 году, Россия и Китай обменялись нотами по соблюдению территориального статус-кво на Памире до дополнительного согласования вопроса прохождения границы. В результате этого длительного переговорного процесса была произведена делимитация центральноазиатского участка границы протяженностью более 3000 километров. К концу XIX века территориальное разграничение России и Китая на Дальнем Востоке и в Центральной Азии было практически завершено, с обеих сторон была учреждена пограничная охрана.
После Октябрьской революции указанные приграничные районы советской Средней Азии, стали регионом ожесточенной гражданской войны, сопровождавшейся басмаческим движением, постоянными мятежами бандформирований и белогвардейцев, действовавших как на советской, так и на китайской территории. Однако вопросов связанных с государственной принадлежностью тех или иных территорий не возникало вплоть до конца 1950-х годов.
«Большой скачок» сменила «Великая пролетарская культурная революция», серия идейно-политических кампаний, призванных уничтожить в КНР любую оппозицию. «Культурная революция» привела к массовым репрессиям внутри Китая, а также к негативным последствиям в его внешней политике. В частности, в 1962 году у КНР произошёл пограничный конфликт с Индией.