Колумб перед высадкой в Кастилии, 9 марта 1493 г., виделся с португальским королем Жуаном II. Последний дал ему понять, что земли, только что открытые далеко на западе, должны принадлежать не Кастилии, а Португалии. Между кастильским и португальским дворами завязались дипломатические переговоры, в которых кастильская сторона не была сильнейшей: ведь со времен Мартина V все папские буллы подтверждали преимущественные права Португалии в сфере открытий «по направлению к Индиям», а доказать, что Эспаньола и Куба лежали к северу от запретной для кастильцев зоны, установленной буллой «Aeterni regis», было так же трудно, как обеспечить силой оружия преобладание Кастилии в Атлантике. 5 апреля 1493 г. в Барселону выехал португальский посол, а 22 апреля Изабелла и Фердинанд отправили к Жуану II своего представителя с письмом, в котором они извещали португальского короля об открытии островов и материка, расположенных «по направлению к Индиям». Вероятно, еще раньше, в самом начале апреля, из Барселоны были посланы инструкции испанскому послу в Риме. Именно в апреле, как это установлено по регистрам папской канцелярии, была составлена булла «Inter caetera», официально датированная 4 мая 1493 г. Поскольку в то время прямые переговоры между Кастилией и Португалией еще не начинались и португальский посол еще не успел заявить своих требований, в этой булле нет ни малейшего намека на какие бы то ни было демаркационные линии. В булле шла речь об островах и землях, открытых Колумбом при его плавании к Индиям в западном направлении. Изабелле и Фердинанду жаловались права владения всеми этими землями, а также теми территориями, которые могли быть открыты в будущем. При этом папа, как на прецедент подобного пожалования, ссылался на былые дарения «апостолического престола» португальским королям.
Булла «Inter caetera» пришла в Барселону в то время, когда туда уже явился португальский посол и когда испанский двор получил представление о характере и объеме требований, предъявленных Жуаном II. Так как Жуан II утверждал, что земли, открытые Колумбом, должны принадлежать Португалии, то Изабелла и Фердинанд пришли к заключению, что булла «Inter caetera» должна быть дополнена новой буллой, в которой было бы проведено иное размежевание сфер государственных интересов Кастилии и Португалии в Атлантике, размежевание, выгодное для Кастилии и способное повлиять на ход спора с Жуаном II. Перед тем как потребовать от папы Александра VI новую буллу, Фердинанд и Изабелла запросили мнение Колумба. В грамоте от 28 мая 1493 г., которой подтверждалось дарование Колумбу ранее пожалованных ему прав и привилегий, Изабелла и Фердинанд указывали, что им принадлежит «море-океан» за линией, которая проходит от Азорских островов к островам Зеленого Мыса, с севера на юг, от полюса к полюсу, так что все, что находится «по ту сторону от указанной линии, к западу от нее, является нашим и нам принадлежит». Колумб, однако, полагал, что эта линия должна быть намечена несколько далее к западу, в ста лигах от Азорских островов и островов Зеленого Мыса. При этом он считал, что богатые земли имеются не только в западной стороне, но и на юге, близ берегов южной Африки, между мысом Доброй Надежды и Гвинеей.
Неизвестно, в какой форме составлены были новые инструкции, которые в конце мая или в самом начале июня отправлены были из Барселоны в Рим, но результатом их явилась новая папская булла, составленная в июне 1493 г. и датированная задним числом — также 4 мая и под тем же названием «Inter caetera». В этой последней почти полностью воспроизводится текст первой буллы, но без ссылок на былые пожалования португальским королям. При этом в тексте второй буллы «Inter caetera» впервые появляется термин «демаркационная линия» и намечается ее трасса. Как видно из текста буллы, эта линия была намечена в ста лигах к западу и к югу от Азорских островов и островов Зеленого Мыса. Все, что было и будет открыто к западу и к югу от этой линии, намеченной от Северного полюса к Южному, будь то земли, лежащие на пути в Индии или в любом ином направлении, должно было отныне принадлежать Кастилии. Никакого намека на права Португалии на моря и земли, лежащие к востоку от линии, в булле не было. Географически бессмысленное указание буллы на пространства, лежащие к югу от линии, проведенной в меридиональном направлении, некоторые толкуют в том смысле, что кастильская корона получала права как раз на те таинственные земли у юго-западных берегов Африки, о которых Колумб писал Изабелле и Фердинанду.