Он первым в отечественной хирургии начал успешно оперировать детей с врожденными пороками сердца, одновременно проводя дальнейшую разработку диагностики и методов лечения пороков сердца и болезней сосудов. За работы в этой области в 1960 он удостоен Ленинской премии.
Впервые в Союзе внедрил интубационный наркоз (в 1947), зондирование и контрастное исследование сердца (в 1948 году). При внедрение контрастного исследования в общую медицинскую практику Е.Н.Мешалкин использовал мочеточниковые катетеры, допустимость использование которых доказал, выполнив на самом себе венозное зондирование сердца.
Отработав долгие годы в «Национальном медицинском исследовательском центре сердечно — сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» защитил в 1953 году кандидатскую диссертацию, посвященную интубационному наркозу, а уже в 1956 году — докторскую.
В 50 — е годы выполнял экспериментальные операции на сердце; операции при врожденных пороках сердца. С этого времени он целиком посвятил себя грудной хирургии.
1 марта 1956 г. в Москве создан Институт грудной хирургии АМН СССР, директором которого стал А.Н. Бакулев, а 31 марта его заместителем по науке был назначен Е.Н. Мешалкин. 1956–1960 гг. — заведовал первой в СССР кафедрой грудной хирургии.
Одновременно с 1957 года начал в г. Москве формирование будущего Научно — исследовательского института экспериментальной биологии и медицины Сибирского отделения Академии Наук СССР, который был развернут в 1960 году в г. Новосибирске, куда он и переехал на жительство. Работал директором и научным руководителем этого института и стал основателем мощной кардиохирургической школы.
Решение о создании Института было принято Постановлением Президиума АН СССР от 7 июня 1957 г. в числе первых десяти НИИ в составе СО АН СССР. Его первое название «Институт экспериментальной биологии и медицины СО АН» свидетельствует о первоначальной направленности коллектива на изучение общебиологических проблем.
В 1963 году институт передан в Министерство здравоохранения РСФСР, а 10 октября 1967 г. переименован в НИИ патологии кровообращения МЗ РСФСР. Основные направления научных исследований НИИ в последние 45 лет связаны с комплексной разработкой научных основ кардиохирургической помощи населению:
— вопросов патогенеза;
— функциональной диагностики;
— лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у детей и взрослых
— трансплантация органов.
В 1979 г. ННИИПК переезжает в собственное здание, которое занимает и сегодня.
Много оперируя в клинике с аппаратом искусственного кровообращения Е.Н. Мешалкин в то же время со своими помощниками успешно разрабатывает метод операций на «сухом» сердце без искусственного кровообращения. Именно в Новосибирске под его руководством удалось добиться эффективной защиты организма при отключении сердца до 75 минут при температуре 25–26 градусов С.
На протяжении почти 40 лет с бригадами врачей клиники более 60 раз выезжал Е.Н. Мешалкин в 54 города СССР (все крупные центры Сибири, Алтай и Дальний Восток, Норильск, Вильнюс, Рига, Ташкент, Алма-Ата, Тбилиси, Ереван и многие другие), где обучал выявлению больных, диагностике и выполнению кардиохирургических операций (впервые в этих городах). Во время такого декадника по городам Сибири, Евгений Николаевич в Иркутске познакомился со своей будущей женой Еленой Евгеньевной Литасовой, которая вскоре переехала в Новосибирск и тоже стала известным кардиохирургом.
Мешалкин много внимания уделял подготовке научных кадров. Под его руководством защищено 130 (в т. ч. докторских) диссертаций. Подготовлена целая плеяда ученых — кардиохирургов высшей квалификации.
Помимо этого, Е.Н. Мешалкин был членом ряда международных обществ хирургов и сердечно — сосудистых хирургов, Правления Всесоюзных обществ хирургов и кардиологов, почетным членом Всесоюзного общества анестезиологов и реаниматологов, ряда республиканских и областных обществ хирургов, кардиологов, анестезиологов, членом редколлегии журналов «Экспериментальная хирургия и анестезиология», «Кровообращение».
За успехи в медицинской науке и здравоохранении, подготовку высококвалифицированных кадров награжден орденом Ленина. Звание Героя Социалистического Труда ему присвоено 24 февраля 1976 года. В 1978 г. он становится действительным членом АМН СССР.
Академика Е.Н. Мешалкина — талантливого врача, выдающегося ученого — хирурга и кардиолога, заслуженного деятеля науки РСФСР (1966), неоднократно избирали в депутаты областного совета и Верховного Совета СССР.