В 1342 г. после неудачной осады Фессалоники Иоанн VI потерпел несколько серьезных поражений и с остатками своей армии ушел в Сербию, под защиту деспота Стефана Душана. В окруженной врагами Дидимотике осталась править его супруга Ирина. Весной следующего года Кантакузин возобновил наступление на Фессалонику, но взять ее не смог и на этот раз. Его отношения с Душаном ухудшились, сербы перешли македонскую границу, а болгары, пользуясь моментом, осадили Дидимотику. Войска Иоанна VI, прижатые к побережью, готовились погибнуть в сражении, но неожиданно подоспела подмога — три сотни кораблей с наемниками Умура, правителя турецкого эмирата Айдин. В конце осени кантакузинисты и турки перешли в наступление и овладели многими фракийскими городами и замками, разорив их. Несмотря на то что часть сил турок отвлекла морская война, затеянная тогда папой Климентом VI против мусульман, к лету 1345 г. у правительства Анны Савойской остались лишь Константинополь, полуостров Галлиполи и Фессалоника, которая, правда, сильно тяготея к самостоятельности, больше воевала против Иоанна VI, нежели за Иоанна V. Частью опустошенной турками Фракии овладел Кантакузин, а северные и юго-восточные ее области оказались под властью сербов, болгар, турок и всякого сомнительного качества разбойников, имевших собственные войска и не признававших над собой никого. Анна, видя ужасные последствия войны, склонялась к миру с Кантакузином, но Апокавк, для которого признание Иоанна VI равносильно было самоубийству, отказывался. В союзе со своим единомышленником, патриархом Иоанном XIV Калекой, Алексей прибег к свирепому террору против оставшейся знати и кантакузинистов. Вопреки протестам Анны даже старая Феодора Кантакузина погибла в темнице[118].
11 июня 1345 г. Алексей Апокавк пожелал взглянуть на сидящих в тюрьме врагов. Заключенные, воспользовавшись халатностью стражи, набросились на него и убили цепями. В ответ горожане устроили третий, самый сильный погром знати и их домов в городе. Одновременно начались волнения в Фессалонике, Иоанн Апокавк, желавший сдать город Кантакузину, и сотня его единомышленников, представителей городского нобилитета, погибли. Ни о каком мире с кантакузинистами горожане не желали и слышать. Так как старый союзник Кантакузина Умур прочно увяз в военных кампаниях в Малой Азии (а в 1348 г. погиб там в бою с латинянами), Иоанн VI нашел себе новых соратников. И снова это оказались турки — на этот раз османы под водительством эмира Урхана. Стремясь заручиться его дальнейшей поддержкой, Иоанн VI отдал свою красавицу дочь Феодору в гарем эмира — «неверного и варвара».
21 мая 1346 г. доставленный из Иерусалима патриарх короновал Иоанна VI в Адрианополе, а собравшиеся там епископы объявили низложенным столичного патриарха Калеку «за лишения свободы многих архиереев». Однако Константинополь не собирался сдаваться, сзывая под знамена Палеолога окрестную бедноту. По словам Григоры, Кантакузин, не ожидавший такой упорной борьбы, в гневе воскликнул: «Если не я, то и он [Иоанн V] пусть не царствует! Пусть вообще не над кем будет царствовать!»[119] Во Фракию снова хлынули полчища турецких солдат, используемых обеими сторонами, повсюду неся ужас и смерть. Анна, в поисках денег для своих наемников, заложила венецианским банкирам драгоценные камни императорской диадемы (впоследствии Византия так и не сумела их выкупить). Но сопротивлению Палеологов наступал конец. В Константинополе свирепствовал голод, и 3 февраля 1347 г., подойдя к Золотым воротам города, Иоанн VI Кантакузин нашел их открытыми. Проявив достойную твердость, император удержал победившее войско от грабежа и объявил амнистию всем выступавшим против него. 13 мая во Влахернском храме состоялась официальная коронация. Иоанн VI обещал сложить диадему через определенный срок — десять лет.
После утверждения Иоанна VI на престоле исихасты одержали еще одну победу над своими противниками — собор, избравший нового патриарха Исидора, осудил как еретические взгляды Варлаама и его последователей.
Гражданская война истощила и казну, и средства самого Кантакузина (о его богатствах можно было судить по перечислению убытков: тысячи быков, волов, кобылиц, сотни мулов, верблюдов и многое другое). В императорском дворце столовое золото и серебро сменили олово и глина, в императорской короне вместо камней блестели разноцветные стекляшки. Обезлюдевшая Фракия лежала в руинах, на дорогах свирепствовали свои и иноземные разбойники, большинство островов Эгейского моря Византия потеряла. Фессалоника не подчинялась Кантакузину, не признала она и нового патриарха Исидора, а назначенного митрополитом фессалоникийским Григория Паламу жители, настроенные против исихастов, не впустили в город.