В октябре 1483 года у князя Ивана Ивановича родился сын, при крещении нареченный Дмитрием. Великий князь, несказанно обрадованный рождением внука, по обычаю, собирался одарить невестку, решив поднести ей «саженье» — драгоценное ожерелье из фамильных драгоценностей великих князей Тверских, отданных за первой женой князя в качестве приданого. Но сколько ни искали это ожерелье в кремлевских скарбницах, нигде его не могли найти, а потом выяснили, что княгиня Софья самовольно передала его своей племяннице Марии Андреевне, которую выдали замуж за князя Верейского Василия Михайловича Удалого.
Свою дочь принц Андрей Фомич привез в 1480 году и вскоре уехал обратно в Рим, а приданое племяннице обеспечивала тетка. Тогда же выяснилось, что тверское саженье не единственная пропажа — княгиня тайно переправляла братьям значительные суммы денег и драгоценности, которые те проматывали. В Москве не было секретом, что Андрей Фомич, номинально обладавший правами на византийский престол, вел в Риме вызывающе разгульный образ жизни и совершенно погубил свою репутацию, женившись на знаменитой римской проститутке. Эти родственнички и так были великому князю что бельмо на глазу, а как выяснилось, что они еще и пользовались его сокровищницами, гневу Ивана Васильевича не было предела. Зная его норов, князь и княгиня Верейские не стали рисковать и, бросив все, ударились в бега, найдя убежище в Литве. Московский князь гневался на них еще очень долго и, заключая договоры с соседями, специально оговаривал, чтобы их не принимали в своих владениях. Был он недоволен и женой, но все же помиловал ее, хотя в их отношениях наступило некоторое охлаждение.
По прошествии семи лет Москву потряс новый скандал, разразившийся после смерти объявленного наследником княжеского титула Ивана Иванович Молодого. К концу 80-х годов он стал прихварывать, жалуясь на боли в ногах. Мачеха Софья, имевшая некоторые познания в медицине, пользовала его, и молодому князю делалось легче, но полного выздоровления не наступало, и тогда великая княгиня предложила привезти итальянского врача. Отправленные в 1488 году для набора мастеров разного профиля греки из свиты Софьи, братья Дмитрий и Мануил Ралевы, получили с гонцом приказ пригласить доктора и сговорились с венецианским врачом евреем Леоном, который приехал в Москву зимой 1490 года. После первичного осмотра лекарь Леон диагностировал «камчуг» — так тогда называли подагру и ревматизм. Немощи это болезненные и нудные, но совсем не смертельные и вполне поддающиеся лечению. Уверенный в том, что он справится, Леон твердо обещал вылечить княжича и принялся за дело, применяя известные в то время средства. Он ставил пациенту банки — «жег ноги скляницами с горячей водой», давал какие-то лекарства внутрь… Но такое лечение княжичу никак не шло на пользу, а даже наоборот — ему становилось все хуже, и 7 марта 1490 года он умер, не дожив до 33 лет. Гибель пациента стоила жизни и его лекарю: справив сороковины по сыну, великий князь приказал казнить Леона Жидовина — 22 апреля того же года за Москвой-рекой, на Болвановке, палач отсек венецианскому врачу голову.
По Москве пополз глухой слух, что к смерти наследника причастна Софья, у которой сложилась устойчивая репутация главной покровительницы всех московских знахарок и чародеек, да и сама она, по уверению современников, умела варить зелья. Также все уже могли оценить наследственную склонность византийки к интригам, да и принцип «кому выгодно» указывал именно на нее.
К моменту смерти князя Ивана Ивановича княгиня Софья родила мужу десятерых детей — пять мальчиков и пять девочек. Две дочки умерли во младенчестве, но все мальчики были живы-здоровы, однако что их ждало в будущем? При живом сыне князя от первого брака, объявленном наследником и уже принимавшем участие во многих военных и государственных делах, перспективы детей, рожденных Софьей, были весьма невеселыми. С рождением сына у наследника, внука великого князя, возможность наследования княжеского престола отпрысками древа Палеологов становилась и вовсе призрачной.
Смерть молодого князя и сейчас выглядит более чем странной. Кто был медик, который его пользовал? Медицинская иерархия тогда подразделялась так: низший класс — «цирюльник»; средний — «хирург», он же «лекарь»; высший класс — «физик» или «врач». В Италии хирургов звали «маэстро» или «мистро», а доктора «мессере». В старых документах Леона Жидовина устойчиво титулуют «мистро» — он был хирургом, лекарем средней руки, а не врачом. Почему же наследнику великого князя не привезли «мессере»? Выбор был за Софьей Фоминичной. По канонам медицинской науки доктору Леону надлежало посоветоваться с местными врачами, у которых его пациент «наблюдался» прежде. Но дипломированных врачей в Москве не было, посоветоваться ему было не с кем, кроме той же великой княгини, которая пробовала лечить пасынка. Под ее влиянием мистро Леон стал лечить камчужную болезнь, а ведь описанные княгиней симптомы — ломота и онемение в ногах — могли быть не следствием подагры или ревматизма, а результатом отравления. Возможно также, что «камчужная хворь» была фоном, на котором не так были заметны симптомы действия яда долгого действия. Княжича могли подтравливать под предлогом лечения. Приехавший в Москву мистро Леон, не обладая должной квалификацией и не зная, как действуют местные яды, в простоте душевной, столкнувшись с внешне знакомыми симптомами банальной болезни ног, стал лечить, как его учили, в то время как яд убивал пациента. Может даже, его лечение и поспособствовало ускорению процессов: лекарства, которыми Леон потчевал княжича, могли усиливать действие яда. Одно безвредное лекарство, принятое совместно с другим, может вызвать негативную реакцию — любой аптекарь приведет множество примеров такого рода. Если что-то такое Леон и понял, то уже потом, когда все произошло, и это мало ему помогло.