Внешне Россетти нравился женщинам: он был темноволосым и темноглазым мужчиной, с красивым голосом, особенно когда он читал свои стихи. В начале 1850 г. Россетти встретил свою первую музу – Элизабет Элеонор Сиддал, «Лиззи», продавщицу магазина дамских шляп, которой было в то время 16 или 17 лет. По словам Уильяма Майкла Россетти, брата Данте Габриэля, Лиззи была «самым прекрасным существом, в котором царила атмосфера достоинства и величия: высокая, стройная, с высокой шеей и правильными, но несколько необычными чертами; зеленовато-голубыми неблестящими глазами, прекрасным цветом лица и щедрым богатством медно-золотых волос. У неё было скромное чувство собственного достоинства и насмешливая сдержанность». Данте «глубоко и сильно» влюбился в неё, и в 1851 г. они обручились, хотя и неформально. Через два года Лиззи начала страдать от повторяющихся приступов недомогания, невралгии и чахотки. Из-за сильных болей она стала принимать лауданум (настойку опия), создав для себя наркотическую зависимость. Какой бы ни была причина ее плохого здоровья, употребление лауданума ухудшало её психическое и физическое состояние в целом.
И до брака отношения между Россетти и Лиззи были сложными, а общение Данте Габриэля с другими женщинами, особенно с моделью Энни Миллер, еще больше обострило их. Всё это привело к временному разрыву между Лиззи и Россетти в 1856 г. Невротическая энергия их страстных сцен находила выход в поэзии, и, скорее всего, стихотворение «Лесной молочай» (1856 г.) было написано именно в эти дни их разрыва:
Лиззи покинула Лондон, чтобы поправить здоровье в Дербишире в 1857 г.
В это время, работая в Оксфорде с Уильямом Моррисом над созданием фресок для Оксфордского Союза, Россетти встретил ещё одну потрясающую 17-летнюю девушку – Джейн Бёрден, дочь театрального конюха. И он, и Моррис влюбились в неё, но из-за Лиззи Россетти не стал ухаживать за Джейн, которая приняла предложение Морриса, в 1859 г. выйдя за него замуж. После этого Россетти никогда не терял и не скрывал своей любви к Джейн и увековечивал её в своих картинах и рисунках. Оставив Лиззи в Мэтлоке в начале 1858 г., Россетти всё же решительно отказался от связи с Джейн, вступив в длительные отношения с Фанни Корнфорт (настоящее имя Сара Кокс).
Но в апреле 1860 г., после фактически двухлетнего отчуждения, Россетти решил выполнить своё обещание жениться на Лиззи, когда нашёл её в тяжёлом состоянии, истощенной, прикованной к постели, неспособной даже есть; она казалась умирающей. Россетти и Лиззи поженились 23 мая 1860 г. в Гастингсе. Вскоре после замужества, обрадованная беременностью, но все еще принимающая лауданум от утреннего недомогания, в мае 1861 г. она родила мертворожденную девочку и страдала от тяжелой послеродовой депрессии. 11 февраля 1862 г. вновь беременная Лиззи скончалась из-за передозировки лауданума.
Перед её похоронами Россетти поместил единственную рукописную копию своих стихотворений, ожидающих публикации, в гроб с Лиззи между щекой и волосами, говоря: «Я сочинял эти стихотворения, когда Лиззи болела и страдала, и, возможно, проявлял внимание к ней, пусть теперь они уйдут с нею». И хотя потом Фанни Корнфорт поселилась в доме Россетти на правах экономки, смерть Лиззи ввергла Россетти в более глубокую меланхолию. Оставаясь холостяком, Россетти вскоре начал страстный роман с Джейн Моррис, которая стала его великой любовью, главной музой и натурщицей с 1865 г. Джейн Моррис также страдала от плохого здоровья, однако годы их отношений совпали с частью его самой энергичной поэтической деятельности. В Фанни Корнфорт Россетти видел воплощение физического эротизма, а в Джейн Моррис – романтический образ небесной богини.
В 1869 г. Россетти решил издать свои стихотворные произведения, и в октябре он нанял Чарльза Хауэлла и других людей, чтобы выкопать из могилы своей жены единственную рукопись его сонетов, посвященных ей. В жуткой сцене, на фоне фонарей и костра, гроб Лиззи был эксгумирован, и рукопись (изъеденная червями) была поднята на поверхность.