Осторожный и хитрый Василий Шуйский внешне не проявлял недоброжелательства к молодому полководцу, устраивал в его честь торжественные пиры. Откровеннее был недалёкий и честолюбивый брат царя, Дмитрий Шуйский. Говорили, что ещё при торжественной встрече Скопина-Шуйского, глядя с городского вала на вступавшее в Москву войско, Дмитрий вслух произнёс: «Вот идёт мой соперник!» Беспокойство Дмитрия Шуйского вполне понятно. После смерти бездетного царя он надеялся унаследовать трон, а популярность племянника делала это почти безнадёжным.
Под шум торжественных пиров назревала трагедия.
Ничего не подозревавший Михаил Скопин-Шуйский охотно принимал участие в пирах, готовился к весеннему походу на короля Сигизмунда III, всё ещё осаждавшего Смоленск. Автор повести сообщал, что он «ожидал, когда просохнут весенние пути, потому что в это время земля, залитая половодьем после таяния снегов, ещё не затвердела».
В апреле 1610 года полки Скопина-Шуйского «делали у столицы примерное сражение». На военных учениях присутствовали царь Василий Шуйский и его родственники.
Стройными шеренгами стояли пехотинцы с длинными, «немецкими» копьями, на многих из них были железные панцири. Позади пикинёров дымили фитилями пищальники. Застыли у пушек, поставленных на колеса, кряжистые пушкари. Тяжёлая конница, вооружённая на западноевропейский манер «ручницами» и копьями, тоже выдерживала строй, мгновенно поворачивалась по сигналам трубы, наступала то железным клином, выставив вперёд копья, то рассыпалась лавой для преследования, взмахивая саблями. Трескуче грохотали залпы из сотен пищалей, тяжело ухали пушки, выбрасывая клубы чёрного порохового дыма. Развевались над полками пёстрые стяги, ветер шевелил перья на шлемах воевод и сотенных голов. Ратники восторженно приветствовали криками проезжавшего Скопина-Шуйского. Царь Василий и его окружение были растеряны и обеспокоены силой и популярностью молодого предводителя войска.
Вероятно, недоброжелательство старших родственников не было тайной для Скопина-Шуйского. Во всяком случае, известно, что Яков Делагарди советовал воеводе как можно скорее оставить Москву и выступить к Смоленску — среди своего войска полководец был бы в безопасности. Но развязка наступила быстрее, чем войско подготовилось к походу.
Знатный и влиятельный князь Иван Михайлович Воротынский попросил Михаила быть крестным отцом его сына; крестной матерью стала жена князя Дмитрия Шуйского — Екатерина, дочь известного опричника Малюты Скуратова. Именно из её рук принял воевода на пиру чашу с вином, после которой почувствовал себя плохо, из носа хлынула кровь. Слуги поспешно унесли его домой. После двухнедельной болезни Михаил Васильевич Скопин-Шуйский скончался.
Многие современники прямо обвиняли царя Василия Шуйского и княгиню «Скуратовну» в отравлении героя. В поэтических преданиях, включённых в «Жизнеописание князя Михаила Васильевича Скопина-Шуйского», передаётся предостережение, сделанное ему матерью: «Чадо моё, сын князь Михайло Васильевич, для чего ты рано и борзо с честного пиру отъехал, либо тебе богоданный крестный сын принял крещение в нерадости, либо тебе в пиру место было не по отечеству, либо тебе кум и кума подарки дарили непочестные, а кто тебя на пиру упоил честным питием, и с того тебе пития на век будет не проспатися?
И колко я тебе чадо во Александрови слободи приказывала не ездить во град Москву, что лихи в Москве звери лютые, а пышат ядом змеиным».
Не сомневался в умышленном отравлении Скопина-Шуйского и дьяк Иван Тимофеев, автор известного «Временника». Он прямо указывает и на причину трагического события: зависть и опасения старших Шуйских, вызванные популярностью молодого полководца: «Но вскоре он был своими родными, которые позавидовали его добру, отравлен смертоносным ядом. Некоторые говорят, что виновником угашения его жизни был его дядя, носивший венец. В это время, когда царствовала зависть, не помогло и родство их обоих. Он был так любезен всему народу, что во время осады города при продолжающейся нужде, все, ожидая его приезда к ним, проглядели все глаза, так как разведчики перекладывали его приезд со дня на день; но все люди привыкли тогда вспоминать его как своего спасителя, ожидая, когда он избавит их от великих бед. И если бы клеветники не поспешили украсть у всех его жизнь, знаю по слухам, что все бесчисленные роды родов готовы были без зависти, в тайном движении своих сердец возложить на его голову рог святопомазания, венчать его диадемой и вручить державный скипетр. И неудивительно! Но те, кто сам хотел царствовать, злые его родственники, сами отломились от родственной им маслины».
Дьяку Ивану Тимофееву вторит неизвестный автор «Повести о победах Московского государства»: «...Дьявол внушил некоторым государевым боярам злой совет, начал возбуждать в них вражду, вложил в них злобную зависть, видя, что он мудрый, и многознающий, и разумный, и сильный, храбрый и мужественный, сияющий в чести и славе, и всеми почитаемый и прославленный. Они же, умышленники, долго удобного случая искали, и, обманув лестью, со многими, хитростями принесли и поставили перед ним яд смертельный. Он же, лукавства не ведая, испробовал питье, и вскоре овладела им злая и смертная лютая мука. Врачи многие приходили к нему, и не смогли ему никакой помощи оказать. Была же кончина его 29 апреля...»
Не вызывает сомнений виновность Шуйских в смерти Михаила и у псковского летописца: «Княгиня Дмитриева Шуйского, Малютина дочь Скуратова, прииде к нему с лестью, нося чашу мёду с отравою. Он же, не чая в ней злого совета по сродству, взял чашу, испил её. В том часе начало его сердце терзать, взяли его свои и принесоша в дом...»
Народное отношение к смерти Михаила Скопина-Шуйского не допускает двойственных толкований. При первых же известиях о трагических событиях «чёрные люди» бросились громить дом князя Дмитрия Ивановича Шуйского, и только царские войска сумели предотвратить расправу. В народных песнях подробно повествуется об обстоятельствах смерти героя и о вине Шуйских: