Однако долго властвовать над Сирией и Финикией Птолемею не пришлось. Уже в 318 г. до н. э. Эвмен, изгнанный из Малой Азии, явился в Финикию, где, как говорилось выше, занялся восстановлением финикийских царей на их тронах. Чем была вызвана эта деятельность Эвмена, неизвестно. Можно лишь предполагать, что он хотел найти в финикийских царствах опору в борьбе с гораздо более сильными противниками. Одним из них был в то время уже достаточно пожилой, но все еще чрезвычайно деятельный Антигон Одноглазый. Его целью было установить свою власть над всей бывшей державой Александра. Так на ближайшие полтора десятилетия определились главные соперники в борьбе за Переднюю Азию — Антигон и Птолемей. Одержав победу в Малой Азии, Антигон со своей армией вторгся в Сирию, выступив против Эвмена. Сил у последнего было слишком мало, и он без сопротивления отступил из Финикии на юг Сирии, а затем вовсе ушел в Месопотамию (Diod., XVIII, 73), но вскоре был захвачен в плен и казнен. Заодно Антигон лишил власти Селевка, управлявшего Вавилонией, и тот бежал в Египет к Птолемею. Победа Антигона сделала его, пожалуй, самым сильным из диадохов и фактическим правителем огромных территорий, включая Сирию (WiII, 1966, 48; WiII, 1984, 46). Но это не устраивало остальных. В скором времени Птолемей и Селевк заключили союз с Лисимахом и Кассандром, тоже врагами Антигона, действовавшими в Европе, и союзники договорились разделить владения Антигона между собой. Птолемею при этом была обещана вся Сирия, т. е. все земли между Синаем и Евфратом. И через некоторое время союзники объявили Антигону войну.
Казнив Эвмена, изгнав Селевка и утвердившись в так называемых "верхних сатрапиях", Антигон снова двинулся в Сирию. Сирия была подчинена, но его главной целью на этом этапе стала Финикия, власть над которой обеспечила бы и господство на море, тем более что в это время весь финикийский флот фактически находился в распоряжении Птолемея. Единственным городом, оказавшим сопротивление Антигону, был Тир. После разрушения Александром Тир снова был укреплен, и для его взятия требовались и корабли, и осадные машины. Ни того, ни другого в этот момент у Антигона не было. И он приказал финикийским царям и сирийским правителям (гипархам) валить знаменитый ливанский лес, строить корабли и сооружать осадные машины. Из этого следует, что Антигон, изгнав Эвмена с финикийскою побережья, его мероприятия по восстановлению финикийских монархий признал. Несколько дальше Диодор говорит о союзных городах (συμμаχίδων πόλεων). Видимо, так было оформлено фактическое подчинение городов Финикии Антигону, что не мешало ему приказывать царям. Для постройки судов и машин было созданы три предприятия на территории Финикии — в Библе, Триполе и Сидоне. Следовательно, вся Финикия, кроме Tиpa, подчинилась Антигону. Селевк, встав во главе птолемеевского флота, подошел к финикийским берегам и принялся курсировать вдоль них, наводя страх на сторонников Антигона. Тогда Антигон, оставив часть армии во главе с Андроником осаждать Тир, сам двинулся против Яффы и Пазы, чтобы не дать врагу возможности воспользоваться этими портами для сухопутного вторжения. А затем снова лично возглавил осаду Тира.
В скором времени у Антигона, как он и обещал своим сторонникам, появились боевые корабли. С ними он смог перерезать морские коммуникации Тира и замкнуть кольцо блокады города с моря. В Тире начался голод, и после осады, продолжавшейся больше года, город капитулировал. Воины Птолемея получили разрешение свободно уйти, а Антигон разместил в Тире свой гарнизон. По-видимому, Антигон захватил и птолемеевские корабли, стоявшие в тирской гавани. В итоге у него собрался значительный флот, часть которого он даже мог направить на помощь своим союзникам в Грецию (Diod., XIX, 56–62). Теперь вся Передняя Азия находилась в руках Антигона. Но когда Кассандр стал активно действовать в Малой Азии, Антигону пришлось с основной армией отправиться туда. Чтобы наблюдать за Птолемеем и не дать ему возможности открыть военные действия, он оставил в Сирии, точнее в Палестине, часть войска во главе со своим сыном Деметрием. Поскольку тому было всего 22 года и он не имел никакого военного опыта, Антигон приставил к нему опытных советников, бывших полководцев Александра (Diod., XIX, 69).
Опасения Антигона по поводу действий Птолемея скоро оправдались. Инициатором нового тура борьбы стал Селевк, понимавший, что без захвата Сирии вернуть Вавилонию он не сможет. По его совету Птолемей, подготовившийся к новой войне, в 312 г. до н. э. вторгся в Палестину. Вопреки рекомендациям своих более опытных наставников Деметрий выступил навстречу Птолемею, и около Газы произошло грандиозное сражение, в котором армия Деметрия была разбита. Деметрий бежал в Ашдод, а затем в Триполь, расположенный на севере Финикии, но и там не удержался и ушел в Киликию. Однако в финикийских городах еще оставались гарнизоны, и Птолемею пришлось Финикию завоевывать. С сидонским гарнизоном он сумел договориться, но командир гарнизона в Тире Андроник оставался верен Антигону. Не решаясь ни штурмовать, ни осаждать город, Птолемей попытался воздействовать на воинов тирского гарнизона. И это ему удалось. Те подняли мятеж и впустили Птолемея в город. Андроник бежал, попал в руки Птолемея, но, вопреки опасениям, был им помилован. Еще ранее, сразу после битвы при Газе, Птолемей дал Селевку отряд, с помощью которого тот снова завладел Вавилоном. Птолемей, таким образом, и помог своему союзнику, и избавился от потенциального соперника. Но война за Сирию на этом не закончилась.