Очередная IV Сирийская война началась в 221 г. до н. э. по инициативе молодого Антиоха III, второго преемника и младшего сына Селевка II. Поход в Келесирию он начал планировать сразу же после прихода к власти, а после смерти Птолемея III и вступления на египетский трон его сына Птолемея IV, довольно слабого правителя, успех казался вполне реальным. Правда, положение Антиоха осложнилось восстанием в восточных областях его державы. Но на первое время царь счел возможным отправить против мятежников своих полководцев, а сам во главе своих основных сил выступил против Птолемея. Однако прорваться в Келесирию Антиоху не удалось, т. к. войска Птолемея заняли на самой удобной дороге все важнейшие пункты, и выбить их воины Антиоха не смогли. К тому же события на востоке государства, а затем и в Малой Азии заставили царя обратить на них более пристальное внимание, так что только после восстановления там порядка Антиох наконец-то все силы обратил против Птолемея. В 219 г. до н. э. его войска взяли Селевкию, куда он перенес свою резиденцию. Птолемеевский наместник в Сирии и Финикии Федот был готов перейти на сторону Антиоха. Но тот не сумел воспользоваться благоприятными обстоятельствами.
В окружении Птолемея IV в это время решающую роль играл незаурядный дипломат Сосибий. Он сумел заключить четырехмесячное перемирие с Антиохом, которое правительство Птолемея использовало для собирания сил. Однако при возобновлении войны успех снова склонился на сторону Антиоха. Своему царю изменили и перешли на сторону врага некоторые командиры птолемеевской армии, и это облегчило Антиоху поход в Келесирию и Палестину. В руках Антиоха оказалась и вся Финикия. Далее он двинулся на Египет. В таких условиях птолемеевское правительство было вынуждено изменить обычному правилу опираться только на войско из греков и македонян. В армию были призваны египтяне, обученные на греческий манер и построенные в фаланги. В 217 г. до н. э. у Рафии произошла решающая битва, и главную роль в ней сыграли египетские воины. Антиох был разгромлен и отступил. Птолемей IV, лично командуя армией, стал преследовать противника. Он не только вернул себе Келесирию, но и вторгся в Селевкидскую Сирию. Однако Антиох III, собрав новые силы, нанес Птолемею ответный удар и заставил того отступить. Но закрепить победу и продолжить войну сил у Антиоха уже не было. Осенью 217 г. до н. э. было заключено перемирие, а затем и мир. Антиох вернул себе Селев-кию, ранее захваченную Птолемеем III, но добиться своей главной цели — изгнать Птолемеев из Азии — он не смог (Pol., V, 31; 34–42; 58–70, 79–87).
В конце III в. до и э. положение в Западной Азии изменилось. Антиох предпринял блестящий военный поход на Восток и теперь находился в зените своего могущества. В 204 г. до н. э. умер Птолемей IV, и старые враги Птолемеев — Селевкиды и Македония — решили этим воспользоваться. Зимой 203–202 г. до н. э. меящу Антиохом III и македонским царем Филиппом V был заключен тайный договор о разделе державы Птолемеев (Pol., III, 2, 8). И весной 202 г. до н. э. армия Антиоха вторглась в Келесирию. Правда, добиться своих целей союзники не сумели, так как Филипп завяз в греческих делах и активно действовать против Птолемея V не мог. Армия же Антиоха сражалась успешно. Она овладела практически всем восточным побережьем Средиземного моря. Сопротивление ей оказала Газа, но и оно было довольно быстро сломлено. В 200 г. до и э. птолемеевская армия вторглась в Иудею, но вскоре Антиох, сам возглавивший свое войско, разбил птолемеевского полководца Скопаса около истока Иордана Скопас отступил в Сидон и после недолгой осады сдался в обмен на обещание предоставить ему возможность свободного выхода из города. После этого Келесирия, Финикия и Палестина практически полностью перешли под власть Селевкидов. Официально война продолжалась, но практически военные действия на этом прекратились. Только получив известие о смерти Птолемея V, Антиох попытался воспользоваться ситуацией и организовал морскую экспедицию в Египет. Однако буря уничтожила селевкидский флот, а весть о смерти Птолемея оказалась ложной. И тогда Антиох решил пойти на мировую. Приблизительно в 195 г. до н. э. был заключен мирный договор, по которому Птолемеи лишились всех своих владений вне Египта, кроме Кипра и Кирены. Они перешли к Селевкидам (WiII, 1967, 101–102). Договор был скреплен браком Птолемея V и дочери Антиоха Клеопатры.
Позже, когда на троне в Антиохии сидел уже Антиох IV, произошла новая Сирийская война, но Птолемеи не только не сумели отвоевать свои азиатские владения, но чуть не потеряли Египет, где их власть была спасена только благодаря вмешательству Рима. Финикия, Палестина и Южная Сирия остались за Селевкидами. На захваченной территории, которая при Птолемеях составляла один округ, были организованы, хотя, по-видимому, и не сразу, четыре новые сатрапии. Они были присоединены к Селевкидской Сирии, также состоявшей из четырех сатрапий (Strabo., XVI, 2, 4). Таким образом, Сиро-Палестинский регион снова был объединен под властью одного владыки — царя из династии Селевкидоа