Поражение Ясона укрепило положение Менелая и той части "эллинистов", которые сплотились вокруг него. Логика борьбы привела их к более радикальным решениям, чем, может быть, они хотели ранее. В принципе "эллинисты" не ставили себе задачи ликвидировать иудейский монотеизм и культ Йахве, но стремились приспособить его, а также еврейские религиозные законы и образ жизни к изменившемуся положению, сильнее связать иудейское общество с окружающим миром. Однако в ходе борьбы они все в большей степени нарушали самые элементарные принципы монотеизма, а после запрещения культа Йахве, будучи верными подданными Антиоха, активно участвовали в искоренении отеческих обычаев. А это, в свою очередь, привело к радикализации позиции их противников. В результате незначительное столкновение в деревне Модине привело к началу мощного восстания, которое возглавил Маттафия из жреческой семьи Хасмонеев. Видимо, к этому времени высшие слои иерусалимского жречества уже полностью перешли на позиции эллинизма, и сопротивление поэтому возглавили низшие представители этого сословия.
В 168 г. до н. э. Маттафия призвал односельчан к восстанию в защиту закона и религии предков. Эти лозунги привлекли к нему значительное число приверженцев, что, в свою очередь, вызвало преследование бунтовщиков правительственными войсками. Тогда Маттафия и его сторонники ушли в горы и пещеры. Оттуда они нападали на "отступников", т. е. тех иудеев, которые признали царский указ о запрещении культа Йахве и введении эллинских культов, разрушали жертвенники, и, захватив то или иное место, вводили старые правила. Характерно, что на собственно язычников, т. е. неиудеев, они, как кажется, не нападали. По существу в стране развернулась партизанская война, жестокая с обеих сторон. Поначалу сторонники Маттафии терпели поражения, не желая сражаться по субботам, поскольку это было запрещено Библией, но затем сам же Маттафия призвал их на время войны отказаться от чрезмерно строго соблюдения этого запрета, что в какой-то степени изменило ситуацию. Сам Маттафия умер через год, оставив во главе повстанцев своих сыновей. Их официальным главой стал Симон, а военным предводителем Иуда, прозванный Маккавеем (maqqabi — молот). Поэтому и само восстание называется обычно восстанием Маккавеев.
Под руководством Иуды Маккавея восстание приняло еще больший размах. Восстание Маттафии едва ли очень озаботило Антиоха, который явно счел его незначительным событием, справиться с которым вполне могут местные власти (Wilimann, 1894, 2475). Однако попытки правителя Самарии Аполлония, которому, по-видимому, в это время подчинялась Иудея, и сатрапа Келесирии Сирона разбить Иуду не удались. И тогда пришлось вмешаться центральному правительству. Против восставших была направлена армия во главе с Лисием, тогдашним всемогущим приближенным Антиоха. Но и эта армия была разбита в битве при Бет-Цуре, после чего Лисий вступил в переговоры с Иудой. Ему, видимо, удалось убедить Антиоха в необходимости пойти на уступки, и тот направил иудеям свой рескрипт, согласно которому отменялись прежние запреты и восстанавливалась свобода иудейского культа. Однако посредником между царем и иудеями определялся все тот же Менелай, что подтверждало его власть в Иудее и, следовательно, господство "эллинистов" (I Мас., 2–4; II Мас., 8–11; Ios. Ant. Iud., XII, 6, 1–7, 4). Последнее обстоятельство не могло удовлетворить повстанцев, и борьба продолжалась. Противником Иуды снова выступил Лисий, но уже в новом качестве.
Восстание в Иудее было не единственным в державе Селевкидов. Еще раньше произошло восстание в Тарсе и Малле, т. е. в той части Киликии, которая еще оставалась под властью Селевкидов. Причиной восстания была передача этих городов во власть наложницы Антиоха Антиохиде. Таких решений правители городов очень боялись (Бикерман, 1985, 144–145), т. к. это означало практическое лишение их полисных преимуществ. Восстание было столь грозным, что сам Антиох направился на его подавление (II Мас., 4, 30).
В 168 г. до н. э. Антиох подавлял восстание в финикийском Арваде, после чего этот город на несколько лет потерял право чеканить свою монету (WiII, 1967, 286). Все эти выступления подорвали силу государства Селевкидов, а вынужденный уход из Египта показал невозможность восстановления этой силы на западе. И чтобы возродить увядший в ходе восстаний и дипломатических поражений престиж династии и восстановить реальную власть на востоке, Антиох задумал повторить восточный поход своего отца. Тщательно подготовившись, он в 165 г. до н. э. выступил с войском, оставив Лисия правителем западной части своего царства и опекуном своего восьмилетнего сына Антиоха (I Мас., 3, 31–33; Арр. Syr., 45). Однако незадолго до смерти, случившейся во время похода, Антиох IV по каким-то причинам изменил свое решение и назначил опекуном Антиоха другого своего приближенного — Филиппа. Эта новость застала Лисия во время новой кампании против Иуды Маккавея.