Кроме недолгого управления Крассом, все остальное время Сирия управлялась наместниками, являвшимися либо республиканцами, либо сторонниками Помпея. К началу 40-х гг. I в. до н. э. республиканцы и помпеянцы объединились для борьбы с Цезарем, и Сирия стала одной из их опорных баз. Когда в 49 г. до н. э. Цезарь занял Рим, он попытался использовать внутренние распри в Сирии и Иудее, чтобы создать антипомпеянский фронт в тылу Помпея, и с этой целью не только освободил из тюрьмы Аристобула, но и дал ему два легиона, с которыми тот должен был отправиться в Азию. Однако помпеянцы предприняли решительные действия. Аристобул был отравлен, прежде чем успел покинуть Рим, а проконсул Сирии Сципион, тесть Помпея, казнил его сына Александра (Ios. Ant. Iud., XTV, 7, 4; Bel. Iud., 1, 9, 1–2). Готовясь к решающей битве с Цезарем, Помпей собрал все свои силы, в том числе два легиона Сципиона из Сирии, сирийские корабли под командованием все того же Кассия, вспомогательные части из клиентских государств, в том числе арабские и еврейские (Caes. Bel. civ., III, 4–5; 31; 101; App. Bel. civ., II, 71). Уход римских сил из Сирии сделал границу по Евфрату фактически беззащитной (Caes. Bel. civ., 31). Но парфянский царь не решился на вторжение. Он попытался добиться своих целей дипломатическим путем, пообещав Помпею помощь при условии отдачи ему Сирии, но Помпей отказался пойти на эту сделку (Cas. Dio, XLI, 55), и на границе пока сохранялся status quo.
Разгром Помпея при Фарсале резко изменил положение. Антиохия выступила на стороне победителя и отказалась впустить в свои стены спасавшегося бегством Помпея, так что тот был вынужден отправиться в Египет, где и погиб (Caes. Bel. civ., 102–103). А когда Цезарь был осажден в Александрии и на помощь ему шел с вспомогательным войском Митридат Пергамский, Антипатр, фактически правивший Иудеей, помог Митридату не только спокойно пройти Сирию и Палестину, но и пробиться в Египет. В благодарность за это Цезарь утвердил Гиркана первосвященником, а Антипатра — светским правителем Иудеи, дав ему при этом римское гражданство (Ios. Ant. Iud., XIV, 8, 1–3, 5; Bel. Iud., 1, 9, 3–5; 10, 3). Все попытки сына Аристобула Антигона привлечь на свою сторону Цезаря были неудачны. Активную помощь Цезарю оказал, как уже упоминалось, и набатейский царь Малику.
Упорядочивая положение в Сирии, Цезарь на пути из Александрии в Малую Азию назначил правителем провинции своего родственника Секста Юлия Цезаря (Bel. Alex., 66), который уже доказал свою преданность в войнах с помпеянцами в Испании. Перед Секстом Цезарем стояли трудные проблемы. В Иудее все еще продолжались распри между представителями правящей элиты. Антипатр, стремясь упрочить власть свою и своей семьи, назначил своих сыновей Фацаэла и Ирода (Герода) наместниками, первою — в самом Иерусалиме и его округе, а второго — в Галилее, беря, таким образом, под контроль самые важные районы Иудейского государства. Такое усиление этой семьи, которая, к тому же, по происхождению была не иудейской, а идумейской, вызвало недовольство значительной группы иудейской аристократии, нашедшее отклик среди народа. Дело дошло до попытки суда над Иродом, но тот заручился поддержкой Секста Цезаря и сумел суда избежать. Более того, Секст поручил Ироду и контроль над Келесирией (Ios. Ant. Iud., XIV, 9, 2–5; Bel. Iud., 1, 10, 1–2). Поддерживая и возвышая Антипатра и его сына, римский наместник стремился не только сохранить относительную стабильность у южных границ провинции, но и закрепить там власть группировки, которая доказала свою преданность.
А в самой провинции все еще были сильны круги, связанные в свое время с Помпеем и его "партией". Этим воспользовался некий Кв. Цецилий Басс и поднял восстание против Цезаря. Секст Цезарь был убит, а ею воины перешли к Бассу. Некоторые города оказали Бассу сопротивление, но значительная часть Сирии его поддержала, к тому же на помощь ему пришли окрестные племена и клиентские царьки, которые, видимо, хотели использовать ситуацию для возвращения своей независимости. Сменивший Секста Цезаря Г. Антистий Вет пытался подавить восстание и осадил Басса в Апамее. Но Бассу на помощь пришли парфяне, решившие на этот раз воспользоваться смутами в римской провинции и захватить ее. Парфянские цари всегда лелеяли надежду на восстановление державы Ахеменидов в ее прежних размерах (Ghirshman, 1972, 161). Парфянская армия во главе с царевичем Пакором была готова к действию, и под угрозой войны с превосходящими силами Пакора Вет был вынужден снять осаду. Тогда Цезарь направил против восставших три легиона под командованием Л. Стация Мурка, а поскольку тот не сумел подавить восстание, на помощь ему был послан наместник Вифинии Кв. Марций Крисп еще с тремя легионами. Басс был снова осажден в Апамее, но упорно сопротивлялся, так что взять город цезарианцы не смогли.