По замыслу Диоклециана через двадцать лет правления они с Максимианом должны отречься, Валерий и Констанций стать августами и назначить двух новых цезарей, и так надлежало действовать и впредь. Но жизнь оказалась гораздо сложнее простой схемы. В 305 г. Диоклециан и Максимиан действительно отреклись, но вскоре после этого в империи началась новая гражданская война, в которой победителями вышли Константин, сын Констанция Хлора, и Лициний. Восток отошел во владения Лициния. Но и это разделение просуществовало недолго. Константин начал войну с Лицинием и добился победы, став в 324 г. единоличным повелителем Римской империи. На месте древнего города Византия он основал новый город, который назвал Новым Римом, но за ним закрепилось название Константинополь. В 330 г. Константинополь официально стал столицей империи вместо Рима Константин покровительствовал христианам и, стремясь избежать раскола христианской церкви, созвал (будучи еще язычником) первый Вселенский собор в Никее, на котором был принят символ веры, собравший воедино основные положения никейского (православного) христианства. В соборе участвовало довольно большое количество епископов из Палестины и Сирии, где центром христианства была Антиохия (Harnack, 1902, 420, 436–437). В этих условиях персидский царь спал рассматривать христиан как агентов императора, что и вызвало их преследования в Персии (Eilers, 1984, 214–215). Воспользовавшись началом гонений на христиан в Персии, Константин в 337 г. начал с ней войну, но в самом начале похода умер, успев, по преданию, перед смертью принять крещение.
После смерти Константина его сын Констанций II управлял сначала восточной частью империи, а после устранения своих братьев — всем государством.
Сирию и Палестину долгое время все эти бури обходили стороной. В это время самыми опасными врагами империи были германские варвары, усиливавшие натиск на римские границы по Рейну и Дунаю, нападая временами даже на Малую Азию, но Сирия находилась слишком далеко от этих границ, и ее германские отряды не достигали. Опаснее были арабы, кочевавшие в Сирийской пустыне. Они иногда вторгались на территорию провинций, доходя даже до финикийского побережья, и для защиты от них были созданы укрепления в Сирии (к югу от Пальмиры) и в Аравии. Но они нападали спорадически, и римляне сравнительно легко их отбивали. Главной опасностью в этом регионе была Персия, которой в то время правил энергичный и честолюбивый Шапур II. Главными объектами соперничества двух держав были Армения и Северная Месопотамия. Антиохия была обычно главной квартирой армий, воевавших против персов, и практически являлась третьей резиденцией императоров после Рима и Константинополя. Однако в целом войны проходили за пределами сирийской территории.
В 351 г. положение на персидской границе стало угрожающим. Вялотекущая война становилась более активной. Еще в 350 г. Шапур собрал огромное войско, с которым опустошил римскую часть Месопотамии. Для отражения возможного персидского нападения Констанций счел необходимым сконцентрировать власть и силы, тем более, что на западе ему приходилось бороться с узурпатором Магненцием, которою признала почти вся западная часть империи. С этой целью, сам направляясь в поход на запад против узурпатора, он своего родственника Галла сделал цезарем Востока, т. е. фактически своим соправителем в восточных провинциях, столицей который, естественно, стала Антиохия. Переход под власть Галла восточных провинций не привел к ликвидации уже существующих провинциальных властей, но все они теперь подчинялись цезарю Востока. Однако в целом эксперимент оказался неудачным. Галл был не той фигурой, которая могла бы стабилизировать положение на Востоке. Этот жестокий, честолюбивый, коварный и в то же время совершенно бездарный и безвольный человек находился под влиянием своей жены Констанции, сестры императора. Он жестоко подавил восстание еще остававшихся в Палестине иудеев, вспыхнувшее, видимо, не без влияния персидской пропаганды. В ходе восстания иудеи, явно надеясь на помощь персов, истребили римский гарнизон в Диоцезарее, а затем захватили еще ряд городов в Галилее и даже центральной части Палестины. Повстанцы провозгласили царем некоего Патриция. Армия, направленная Галлом, устроила иудеям кровавую баню, из которой не вышел живым никто, даже дети (Seek, 1900, 1097; Safrai, 1981, 432–433). Стремясь привлечь на свою сторону рядовое население Антиохии, Галл в условиях надвигающегося голода возбудил его ненависть к более состоятельным слоям горожан, результатом чего стали массовые погромы и убийства (Курбатов, 1962, 202–207). Все это расшатывало римский тыл. К тому же Констанций подозревал Галла в стремлении к верховной власти. В результате уже в 354 г. он вызвал Галла к себе и казнил (Amm. Marc., XIV, 1, 7, 11). Восток снова вернулся под прямое управление императора.