В условиях, когда христианство было не только господствующей, но и единственно признаваемой государственной религией, религиозные споры приобретали политическое значение. В то время как в Константинополе утвердилось никейское (православное) направление в христианстве, признанное в конце концов единственным направлением в Византии, в Сирии, наряду с ним, широко распространились другие направления христианства. Одно из них восходило к Несторию, который утверждал, что Иисус был только человеком, избранным Богом для соединения с ним Божественного Логоса, т. е. Христа. Другим направлением было монофизитство, полагавшее, что Христос обладал только божественной природой, а не был двуединым богочеловеком, как утверждали и восточное православие, и западное католичество (впрочем, в то время еще не отделившиеся друг от друга). Центром монофизитства был Египет, но распространялось оно также в Сирии и Палестине. Для всех этих стран выступление против господствующего в Константинополе православия было выражением (далеко не всегда осознанным) стремления защитить свою особенность в противовес централизаторским намерениям столицы. Созванный в 451 г. в Халкедоне Вселенский собор признал монофизиство ересью и установил практически полное господство патриарха Константинополя в Византийской империи, что немедленно вызвало реакцию в других местах. В Иерусалиме сторонник монофизитства монах Феодосий поднял на борьбу с принятыми в Халкедоне решениями широкие массы горожан. Иерусалимский епископ (пока еще не патриарх) Ювеналий был свергнут и бежал, а епископом стал Феодосий. И только почти через два года император Маркиан силой сверг Феодосия и восстановил Ювеналия на епископском троне. В 485 г. фанатичный монофизит Петр Суконщик стал даже антиохийским патриархом. Его трижды свергали и трижды возводили на патриаршее место. И после этого монофизитство удерживало довольно сильные позиции в Сирии.
Фактически в империи произошел церковный раскол, и значительная часть христиан Востока поддержала оппозиционные Константинополю течения. Императоры то пытались найти компромисс с этими течениями, дабы в условиях непрекращающихся внешних угроз не разрушать внутреннюю стабильность государства, то начинали жестоко преследовать их. Жестокий удар на монофизитов обрушил император Юстин, свергнув монофизитского патриарха Антиохии Севера и сослав его в Египет, он заставил многих его приверженцев покинуть страну, хотя определенная часть их все же сумела остаться в Сирии. Около 541 г. во главе сирийских монофизитов встал Иаков Барадей, который фактически основал самостоятельную монофизитскую церковь, распространившую свое влияние и на другие азиатские провинции империи (Курбатов, 1991, 257). Все попытки властей покончить и с самим Иаковом, и с его церковью оказались напрасными, и секта яковитов существует в Сирии до сих пор. Более успешной для императорской власти и православной церкви оказалась борьба с не-сторианами. В результате жестокого преследования они вообще покинули пределы Византийской империи и переселились в Персию, где были благосклонно приняты персидским царем, который считал их врагами византийских императоров.
Основным внешнеполитическим фактором по-прежнему оставались отношения с Персией. И византийский император, и персидский царь понимали, что окончательно сокрушить друг друга они не могут, но каждый стремился утвердиться в некоторых спорных областях в ущерб другому (Курбатов, 1991, 234). После почти непрерывных войн III–IV вв. между двумя ведущими государствами региона установился относительно прочный мир, продолжавшийся не менее 60 лет. Но в 502 г. война все же разразилась. Как и многие предыдущие, она тоже разворачивалась в основном в Месопотамии и Армении, задевая лишь часть Сирии, расположенную непосредственно у берега Евфрата (Ргосор. В. R, 1, 7, 3—10, 12). Однако Сирия по-прежнему оставалась важной базой византийцев, и после войны, когда император Анастасий стал строить в Месопотамии укрепленный город Анастасиополь, чтобы противостоять персидской крепости, строители были вызваны именно из Сирии (Вигу, 1958а, 15).