Поводом к началу новой войны послужили события в Византии. Там в 602 г. был свергнут и убит император Маврикий и на престол вступил возглавивший солдатский бунт сотник (младший офицер) Фока. В свое время у Маврикия нашел убежище бежавший от династических раздоров персидский царевич Хосров, и теперь, став царем, Хосров II под предлогом мести за своего благодетеля начал с Фокой войну. То, что это было лишь предлогом, стало ясно, когда выступивший против Фоки Ираклий сверг его и сам стал императором, но Хосров войну не прекратил. В этой войне персы радикально изменили свою тактику. Если раньше их походы были, по существу, грабительскими набегами, после которых они с добычей и пленными возвращались в Месопотамию, то теперь они перешли к полному подчинению захваченных территорий и включению их в свое царство (Пигулевская, 1946, 197). В ходе этой войны одна персидская армия вторглась в Малую Азию и дошла до Халкедона на азиатском берегу Босфора, напротив самой столицы, а другая под командованием Шахрбараза начала завоевание Сирии. В 610 г. персы захватили ряд сирийских городов, а в следующем — саму Антиохию. Попытки Ираклия заключить с персами мир оказались неудачными, ибо персидский царь не намеревался останавливаться. После захвата всей Сирии, включая Финикию, армия Шахрбараза вторглась в Палестину и вскоре осадила Иерусалим. Иерусалимский патриарх Захарий попытался договориться с персидским командующим, но неудачно. Шахрбараз осадил Иерусалим и через три недели взял его штурмом. Город был полностью разрушен, многие его жители убиты, а оставшиеся обращены в рабство и угнаны в Иран. В качестве добычи персы увезли и наиболее почитаемую христианскую святыню — часть креста, на котором, по преданию, был распят Христос Позже, утвердившись в этом регионе, персы захватили и Египет (Пигулевская, 1946, 191–206). Лишь во второй половине 20-х гг. Ираклий сумел организовать контрнаступление. Он с севера вторгся в Месопотамию и подошел к Ктесифону. В этой обстановке в персидской столице произошел переворот, Хосров был свергнут и вскоре убит, а с его преемником Кавадом II Ираклий в 628 г. заключил мир, среди условий которого было возвращение Византии всех завоеваний Хосрова, включая Сирию и Палестину, а также возврат увезенной персами христианской святыни — части креста.
Власть Византии в Сирии и Палестине (как и в Египте) была восстановлена, но ненадолго. Пока Византия и Персия упорно воевали друг с другом, в Аравии произошли важные изменения. Мухаммед, объявивший себя пророком, стал основателем новой религии — ислама. И уже при жизни Мухаммеда мусульмане попытались выйти за пределы Аравии. Они захватили ряд небольших городков на границе между Палестиной и Аравией, а затем Мухаммед потребовал от императора Ираклия уступить ему Палестину, ссылаясь на то, что арабы— тоже потомки Авраама, которым Бог передал эту страну в вечное владение. Ираклий, естественно, отказал (Кривов, 2001, 56–58). Мухаммед вскоре умер, и после его смерти арабы под знаменем ислама и под руководством преемников пророка — халифов — начали завоевания, в том числе Палестины и Сирии. Византия, измученная долгой и разорительной войной с Персией, оказать достойного сопротивления не могла. Предвидя новую грозную опасность, Ираклий вскоре после отвоевания Сирии и Палестины попытался реорганизовать пограничные силы, чтобы дать отпор арабам (Alt, 1959b, 452), но у него для этого уже не было ни сил, ни времени.
В 634 г. первый халиф Абубекр направил арабскую армию в Сирию. Через Заиорданье арабы подошли к Дамаску и осадили его. Попытки византийских войск с помощью арабов-христиан сдержать их наступление не удались. Смерть Абубекра не привела к прекращению войны. Новый халиф Омар был еще более деятельным и воинственным правителем. Арабы захватили Дамаск, затем овладели южной частью Сирии. Созданная за много лет до этого система укреплений, которые должны были ограждать римские провинции от вражеских нападений, была прорвана (Alt, 1959b, 456–459). В 636 г. византийская армия потерпела сокрушительное поражение на реке Ярмук. После этого захват всей Передней Азии был уже лишь делом времени. Постепенно все крупнейшие города Сирии и Палестины перешли к арабам. Только Тир оказал им упорное сопротивление. В 637 г. арабы, во главе которых стоял сам Омар, осадили Иерусалим. Город вскоре сдался. Омар приказал на месте, где когда-то стоял храм Йахве, построить мечеть. После сдачи Иерусалима капитулировал и Тир (Eissfeldt, 1948, 1902). В 641 г. арабы, не встречая никакого сопротивления, вошли в Антиохию (Lassus, 1977, 96). Палестина и Сирия оказались под их властью.