1 августа 1827 года умерла первая жена Гизо, столь пламенно любившая своего мужа, что в угоду ему на смертном одре приняла протестантизм. Она также написала несколько выдающихся сочинений о воспитании, морали и несколько детских книжек. Год спустя Гизо вступил во второй брак с Элизою Диллон, племянницею его жены, которая при жизни сама предвидела и подготовила этот брак. Вторая жена Гизо, умершая в 1833 году, также написала несколько сочинений по беллетристике и этике.
Примирительное министерство Мартиньяна вернуло Гизо кафедру в Сорбонне и предоставило ему место в Государственном совете (1828). Это время величайшей популярности Гизо. Вместе с Кузеном и Вильеменом, Гизо составляет тот знаменитый триумвират, которому Франция обязана громадными успехами в деле просвещения. Профессорской деятельности Гизо мы обязаны появлением в печати самых распространенных исторических сочинений его: «Курс новой истории» (6 томов, 1828–1830); «История цивилизации в Европе» (1845, 5-е изд. ) и «История цивилизации во Франции» (1845, 5-е изд.).
В это время он становится оппозиционным депутатом палаты и горячо полемизирует с министерством Полиньяка.
Когда вспыхнула революция 1830 года, Гизо, прибывший в Ним 26 июля, изъявил согласие редактировать протест депутатов, «преданных Его Величеству и Его Августейшей династии». 28 июля он участвовал в доме Лафитта на общем собрании своих единомышленников, организовал «муниципальную комиссию» и был избран министром общественного просвещения. Несколько дней спустя, он произвел ревизию всего Министерства внутренних дел и обновил весь личный состав его. Он участвовал также в пересмотре хартии и потребовал, чтобы возраст избирательной правоспособности был понижен до 25 лет. Будучи членом кабинета Лафитта, Гизо разошелся с ним во взглядах и подал в отставку. 11 октября 1832 года он вместе с Тьером и Брольи организовал новый кабинет, который держался не менее четырех лет. В качестве министра народного просвещения, Гизо как в совете, так и в палате имел большое влияние и содействовал репрессивной политике. С другой стороны, начальное образование во Франции обязано ему своею прочною постановкою.
Министерство 11 октября наконец пало (22 февраля 1836). Гизо после полугодового удаления от дел, снова принял из рук Моле министерский портфель. В то же время, с выходом в отставку Гаспарена, стал вакантным и портфель министра внутренних дел; Гизо и Тьер явились претендентами, причем ясно обнаружилось их соперничество. Гизо уступил, упрочив, однако, портфель министра иностранных дел за своим сотоварищем по школе доктринеров, Брольи. К несчастью, министерство Моле, установившись окончательно 15 апреля 1837 года, исключило из своего состава как Гизо, так и Брольи. Гизо бросился в оппозицию и стал одним из наиболее деятельных противников представителей власти, упрекая их именно за то, что они сами подрывают ее. Он встал в ряды своих вчерашних противников, что вызвало в «Journal des Débats» следующие колкие слова, направленные по его адресу: «Быть может, вы заслужите когда-нибудь наше удивление; но нашего уважения вы не заслужите никогда!» Ройе-Коллар также отвернулся от Гизо, громко протестуя против такой тактики.
15 декабря 1840 года совершилась церемония возвращения останков императора по декрету Тьера. Вскоре, в апреле следующего года, происходят серьезные беспорядки, вызванные выборною агитациею, в Тулузе, в Лиле, в Клермоне. В 1842 году Гизо поручается организация нового кабинета, который хоть сколько-нибудь умиротворил бы господствующие партии.
Но и этому кабинету не посчастливилось. Внешние и внутренние дела Франции настолько запутались и осложнились, что Гизо не удалось долго удержать за собою в палате большинство. Падение его было неизбежно. Все органы печати относились к нему очень враждебно; официозные газеты, созданные им, «Globe» и «l’Epoqe», не могли продержаться, несмотря на щедрую правительственную субсидию. Гизо ожесточился; он стал относиться с полным презрением к оппозиции; он стал гордиться своею популярностью.
Результат не замедлил обнаружиться. Обсуждение ответного адреса на тронную речь, в которой кабинет Гизо упрекал палату за то, что она руководится «слепыми или враждебными страстями», подняло целую бурю. На 22 февраля созывается большой банкет реформистов 12-го округа. Министерство не разрешает его. На улицах Парижа происходит столкновение. Национальная гвардия появляется только для того, чтобы присутствовать при торжестве бунтовщиков и присоединиться к ним. Толпа негодует против Гизо.