Новый царь, Саргон II (722—705 гг. до н. э.), в своих надписях вопреки обычаю ничего не пишет о своем отце. Из этого следует, что его права на престол были весьма проблематичны. Но по своим способностям он мало в чем уступал Тиглатпаласару III. Между тем перед ним стояли трудные проблемы. В Вавилонии захватил власть халдейский вождь Мардук-апла-иддин II, на севере Урарту оправилось от разгрома и вновь готовилось к активным действиям. В Сирии возникла новая антиассирийская коалиция. Саргон начал с внутренних дел. Он торжественно подтвердил и умножил древние привилегии городов и храмов, чем привлек на свою сторону горожан и жречество (в том числе и в Вавилонии). Но Мардук-апла-иддин заключил союз с Эламом. Поход на Вавилонию, предпринятый в 720 г., оказался неудачным: ассирийцы потерпели поражение. Зато в Сирии они разбили силы коалиции и вернули отпавшие было провинции, пройдя затем всю Палестину до египетской границы. Между тем и на севере обстановка была серьезной. Кроме Урарту там появился новый страшный враг — отряды киммерийцев, пришедшие из-за Кавказа. Впрочем, они представляли более непосредственную угрозу для самого Урарту. Видимо, Саргон воспользовался тем, что киммерийцы нанесли урартам поражение, и немедленно выступил в поход (714 г. до н. э.). Ассирийцы двинулись, однако, не на Урарту, а на восток. Когда же урартский царь Руса попытался зайти в тыл ассирийскому войску, Саргон, знавший от своих разведчиков обо всех передвижениях урартской армии, мгновенно повернул на запад, ей навстречу. Для более быстрого продвижения он взял с собой лишь конницу и колесницы. В коротком и чрезвычайно кровопролитном бою урартское войско, застигнутое врасплох, было рассеяно, а сам Руса едва сумел спастись бегством. Затем ассирийское войско, почти не встречая сопротивления, разорило и разграбило Урарту и подчиненные ему мелкие царства, особенно Муцацир, где находились одно из главных святилищ урартских племен и урартская казна. В руки ассирийцев попали несметные богатства, а Урарту никогда уже не смогло оправиться от этого погрома и утратило свое значение «великой державы». В последующие годы полководцы Саргона и пограничные областеначальники подавляли мятежи на востоке и на западе, создавая при этом новые провинции. Саргон же готовился к решению главной задачи — новому завоеванию Вавилонии. В 710 г. он двинул свои войска на юг. Города Вавилонии приняли его сторону, и Мардук-апла-иддину пришлось поспешно отступить в Приморье. Саргон «при кликах ликования» вступил в Вавилон и короновался здесь в качестве царя. Своего наследника Синаххериба он женил на знатной вавилонянке. В 707 г. Саргон с огромной добычей вернулся в новую столицу Дур-Шаррукин («Крепость Саргона») к северу от Ницевии, где и прожил свои последние годы.
Синаххериб (705—681 гг. до н. э.) в отличие от своего отца был сторонником военной партии, а со жрецами и горожанами не ладил. В своей политике он опирался исключительно на грубую силу. Он пренебрег совершением коронационных обрядов в Вавилоне, вследствие чего там вновь захватил власть Мардук-апла-иддин, немедленно возобновивший союз с Эламом и получивший от него военную помощь. Синаххериб выступил в поход и в сражении у Киша в 702 г. наголову разбил вавилоно-эламские войска. Но Мардук-апла-иддин снова избежал плена. 200 тыс. халдеев были угнаны ассирийцами в другие области державы, а на вавилонский трон был посажен в качестве ассирийской марионетки некий Белибни (Синаххериб упорно пренебрегал вавилонской короной).
Попытки сбросить ассирийское иго имели место также в Сирии и на востоке. В Сирии Синаххериб разбил войска фил ист им с ко г о города Аккаропа, поддержанные египетскими отрядами, а затем осадил Иерусалим. Большинство других государств Сирии и Палестины поспешили изъявить покорность и уплатить дань. С осадой Иерусалима связана первая зафиксированная в истории попытка вести пропаганду среди вражеских войск. Библия повествует о том, как ассирийский военачальник обратился к стоявшим на степе иудейским военачальникам на их родном языке. Красочно описав предстоящие осажденным ужасы голода и жажды, он предложил им капитулировать. Иудейские военачальники были не прочь вести переговоры, но, дабы они были непонятны воинам гарнизона, предложили перейти на арамейский язык, игравший в Иудее того времени примерно такую же роль, как французский язык в Европе XIX в. н. э. Ассириец, однако, отклонил это предложение, поскольку, напротив, хотел быть понятым всеми. Впрочем, осада не имела успеха (видимо, из-за вспыхнувшей в ассирийской армии эпидемии), и Синаххериб удовольствовался получением с иудейского царя огромной дани и заложников. Ассирийские провинции в Сирии были расширены, а в важнейших городах финикийского и филистимского побережья посажены проассирийски настроенные правители.