Чтобы раз и навсегда покончить с Мардук-апла-иддином, Синаххериб двинул армию в Приморье, подвергнув эту страну жесточайшему разгрому. Но Мардук-апла-иддин погрузил на корабли семью, часть войска, статуи богов и даже кости своих предков, пересек Персидский залив и высадился в Эламе. Правителем Вавилонии вместо недостаточно усердного Белибни Синаххериб сделал своего сына и наследника Ашшур-надип-шуми. Мардук-апла-иддина же он считал настолько опасным, что решился преследовать его даже за морем, снарядив для этого целый флот (с помощью финикийских и, возможно, греческих мастеров и мореходов. Однако Мардук-апла-иддин умер до прибытия ассирийской карательной экспедиции). Но Синаххериб своим высокомерным отношением к городам вообще, а к городам Вавилонии особенно восстановил их против себя, поэтому очередное вторжение эламитов в Северную Вавилонию почти не встретило сопротивления. Ашшур-падин-шуми был уведен пленником в Элам, где вскоре умер или был убит. В Вавилоне же эламиты посадили царем своего ставленника. Синаххериб едва спас свою армию. Последовавший вавилонский поход 693 г. имел лишь частичный успех. Новый поход 691 г.
завершился грандиозным сражением при Халуле, около устья Диялы, с халдеями, вавилонянами, эламитами и даже персами.
Надписи Синаххериба сообщают об одержанной ассирийцами блестящей победе, вавилонская же хроника повествует о поражении ассирийцев. В действительности, видимо, битва закончилась «вничью», но огромные потери вынудили обе стороны временно прекратить военные действия. По примеру своих предшественников Синаххериб решил обзавестись новой столицей. Для этой цели он избрал Ниневию, отстроив её с величайшей пышностью. Территория города была значительно увеличена и обнесена мощными укреплениями, был построен новый дворец, обновлены храмы. Для снабжения города и разбитых вокруг него садов хорошей водой соорудили акведук.
В 689 г., воспользовавшись смутами в Эламе, Синаххериб снова двинулся на Вавилон. Этот город был одним из наиболее чтимых (в том числе и самими ассирийцами) культовых центров Месопотамии, а его бог-покровитель Мардук (Бел) почитался наравне с богом Ашшуром. Но Синаххериб не слишком благоговел перед городами и храмами, даже и ассирийскими. Поэтому он учинил над Вавилоном беспримерную расправу: взяв город штурмом, разрушил его до основания, а уцелевших обитателей увел в плен. Синаххериб утверждал, что обломки храмов и городских строений были сброшены в Евфрат, а затем по специально проведенному каналу речные воды устремились на то место, где прежде стоял великий город. Статуи богов увезли в Ассирию. Эта кощунственная жестокость ужаснула всю Переднюю Азию, но вместе с тем вызвала серьезное недовольство даже в самой Ассирии. Синаххериб был вынужден сделать некоторые шаги, направленные к примирению со жрецами. Так, было объявлено, что великие боги сами прогневались на Вавилон за грехи его обитателей и решили его покинуть. Наследником престола Синаххерибу пришлось назначить сторонника жреческой партии, своего младшего сына Асархаддопа, сына вавилонянки. Все ассирийцы «от мала до велика» присягнули новому наследнику, но это, естественно, вызвало недовольство его старших братьев. На границах империи тоже начались смуты, некоторые государства вернули себе независимость (Табал в горах на юго-востоке Малой Азии), а Урарту снова отвоевало Муцацир.
Синаххериб не любил своего наследника и не доверял ему. Асархаддона отослали в западные провинции, но вскоре Синаххериб был убит. Согласно Библии, его убили в храме собственные сыновья. Ассирийский источник сообщает, что Синаххериб пал мертвым между изображениями божеств-хранителей и, следовательно, в их присутствии. Похоже, что оба источника видят в смерти Синаххериба кару богов. В действительности же он нажил множество недоброжелателей среди людей, и не исключено даже, что вдохновителем убийства был сам Асархаддон.
Впрочем, Асархаддону (681—669 гг. до н. э.) пришлось предпринять поход на Ниневию, чтобы отстоять свои права на престол. Братья-отцеубийцы бежали в горы. Новый царь немедленно принял меры к восстановлению Вавилона, объявив, что Мардук сжалился над своим городом и пожелал вернуться туда. Одновременно с восстановлением Эсагилы, главного храма Вавилона (при этом был построен знаменитый зиккурат, вошедший в позднейшие легенды под именем «Вавилонской башни»), начались работы по обновлению одного из главных храмов г. Ашшура. Привилегии ассирийских и вавилонских городов были вновь подтверждены и расширены, а подати в пользу храмов увеличены.