В конце 689 г. Вавилон был полностью разрушен Синаххерибом, немногие уцелевшие от резни жители уведены в плен и проданы в рабство, храмы и частные дома разграблены. Но девять лет спустя новый царь Ассирии, Асархаддон, велел восстановить город и вернуть его уцелевших жителей обратно. В 652 г. жители Вавилона снова подняли мятеж против Ассирии, на этот раз под руководством Шамаш-шум-укина. Три года ассирийское войско осаждало Вавилон, где начались эпидемии и людоедство. Последние защитники города сгорели в огне. Добровольно в огонь бросился и сам Шамаш-шум-укин.
Но в 626 г. Вавилония снова была охвачена восстанием. Во главе мятежников стоял халдейский вождь Набопаласар. Вначале он воздерживался от попыток захватить большие города и смог укрепить свою власть лишь на севере Вавилонии, а центр и юг страны сохраняли верность ассирийцам. Набопаласару долго не удавалось взять крупные вавилонские города Урук и Ниппур, где были сильные проассирийские настроения. В Ниппуре во время многомесячной осады армией Набопаласара жители продавали в рабство своих детей, чтобы спасти их от голодной смерти. В 616 г. ассирийцам пришлось оставить Урук, а через год пал и Ниппур, который более десяти лет ценой больших лишений и страданий сохранял верность ассирийскому царю. Теперь почти вся территория Вавилонии была в руках Набопаласара.
Вскоре на Ассирию обрушился новый сокрушительный удар. В 614 г. до н.э. мидяне во главе со своим царем Кпаксаром вторглись в ассирийскую провинцию Аррапха, затем двинулись по направлению к Ниневии и окружили этот город. Ниневию взять не удалось, но мидяне осадили и захватили Ашшур и истребили его жителей. Затем вавилоняне и мидяне заключили военный союз против Ассирии. В течение нескольких лет Ассирийская держава была уничтожена.
Таким образом, на всем Ближнем Востоке осталось только четыре могущественных государства: Мидия, Вавилония, Египет и Лидия (в Малой Азии) (Однако Мидия представляла собой не цельное государственное образование, а конгломерат царств, подчиненных индийской династией: сюда входили Перси да — Ашнап, Маннейское царство. Скифское царства (в Азербайджане), Мелитепа, или «Дом Тогармы» (видимо, с армянской династией). Буферное положение между Лидией ж Мидией занимало царство Киликия.). В результате разгрома Ассирии мидяне завладели ее коренной территорией и областью Харран в Верхней Месопотамии. Вавилопяне же прибрали к рукам остальную Месопотамию и готовились установить свой контроль над всеми областями к западу от Евфрата. Но фараон Египта Нехо считал, что территория Сирии и Палестины должна принадлежать ему.
Весной 607 г. Набопаласар передал командование вавилонской армией своему сыну Навуходоносору, взяв на себя управление внутренними делами государства. Перед Навуходоносором стояла задача победить Сирию и Палестину. Но сначала необходимо было овладеть г. Каркемиш на Евфрате, где находился сильный египетский гарнизон, часть которого составляли греческие наемники. Весной 605 г. до н.э. вавилонское войско перешло Евфрат и одновременно с юга и севера напало на Каркемиш. За городскими стенами началась жестокая битва, и скоро город превратился в пылающие руины, египетский гарнизон был уничтожен до последнего человека. После этого большая часть Сирии и Палестины, т.е. почти все области между Евфратом и Египтом, почти без сопротивления подчинились вавилонянам.
Будучи в Сирии, Навуходоносор в августе 605 г, получил известно о смерти своего отца в Вавилоне и, срочно возвратившись, через месяц стал царем. В 601 г. войско Навуходоносора снова двинулось к египетским границам. В последовавшей битве обе стороны понесли тяжелые потери. В начале 598 г. Навуходоносор совершил поход в Северную Аравию, где он стремился взять в свои руки контроль над караванными путями. К этому времени царь палестинского царства Иудеи Иоаким, побуждаемый уговорами египетского фараона Нехо, отпал от Вавилонии. Навуходоносор осадил столицу Иудеи Иерусалим и 16 марта 597 г. взял его. Более 3000 иудеев было уведено в плен в Вавилонию, а царем Навуходоносор назначил Седекию.
В декабре 595 — январе 594 г. в Вавилонии происходили волнения в армии. Мятеж был подавлен, а в стране восстановлен порядок. До нас дошел протокол судебного процесса над одним из заговорщиков, дело которого рассматривалось военным судом под председательством самого царя. Подсудимый был обвинен в государственной измене, нарушении присяги, данной царю, и казнен, а все его имущество конфисковано.