Попытку восстановить господство Египта над всем Восточным Средиземноморьем Тутмос III предпринял, когда после смерти Хатшепсут в 1468 г. до н. э. стал полновластным царем Египта. В первый же год своего единоличного правления он предпринял поход в Азию против коалиции «330 правителей» во главе с царем Кадета, включавшей войска Митанни. У крепости Мегиддо Тутмос разбил врага в поле, однако египтяне увлеклись грабежом вражеского лагеря, и войска их противников успели укрыться в крепости, осаждать которую пришлось семь месяцев. В целом в 1468–1448 гг. до н. э. Тутмос III, согласно летописи его царствования на стенах Карнакского храма, совершил не меньше пятнадцати походов в Азию; на короткое время ему удалось оттеснить митаннийцев за Евфрат, но в итоге они вернули себе почти всю Сирию. Более успешными были действия фараона в Нубии, где египтяне закрепили за собой земли выше 4-го порога Нила (здесь их опорным пунктом стал г. Напата).
Борьбу с Митанни продолжил сын Тутмоса III Аменхотеп II (1438/36–1412 до н. э.), совершивший против него три похода, которые завершились неудачным миром (ок. 1430 г. до н. э.): согласно его условиям, египтяне признавали верховенство Митанни над Сирией и Северной Палестиной. Именно Тутмос III и Аменхотеп II более, чем кто-либо из их предшественников и преемников в эпоху XVIII династии, проявили себя как фараоны-воины, самолично истребляющие врагов, умеющие одним движением натянуть тугой мощный лук и охотящиеся на слонов, которые тогда водились в степях к востоку от р. Оронт в Сирии.
В конце правления Аменхотеп вновь двинулся на Митанни и занял было г. Халпу в северной Сирии, но при его преемнике Тутмосе IV (1412–1402 гг. до н. э.) эта война окончилась компромиссным миром (в немалой степени потому, что против Египта внезапно выступила и Вавилония): ок. 1410 г. до н. э. Тутмос IV, царь Митанни Артадама и вавилонский царь Караиндаш установили взаимный мир и союз (в знак чего Тутмос IV женился на дочери Артадамы), причем Египту достались все земли вплоть до центральной Сирии, а Северная Сирия осталась за Митанни. Учрежденная тем самым система отношений между державами Ближнего Востока просуществовала до середины XIV в. до н. э.
При сыне Тутмоса IV, Аменхотепе III (1402–1365 до н. э.), Египет вступил в полосу длительной стабильности и благополучия. Египет контролировал огромные территории Восточного Средиземноморья, за лояльностью которых фараону следили египетские резиденты, опирающиеся на гарнизоны в важнейших пунктах. Одной из самых дальних стран, подвластных Египту на севере, оказывается Аласия (о. Кипр), откуда Египет получает в виде дани медь. На юге при Аменхотепе египтяне продвинулись как никогда далеко вглубь Нубии (показателем прочности позиций Египта там стало создание во всех важнейших пунктах Нубии храмов египетских богов). Богатство фараона заставляло переднеазиатских царей с завистью писать ему: «В стране твоей больше золота, чем песка».
Сам Аменхотеп ходил в походы только дважды: ок. 1398 г. до н. э. в Нубию и ок. 1370 г. до н. э. – к Сидону, наводить порядок среди своих соперничающих азиатских вассалов. Несколько раз вступив в брак с дочерьми царей Митанни и Вавилонии, он считал свое внешнеполитическое положение настолько прочным, что, ссылаясь на египетский обычай, отказал вавилонскому царю Кадашман-Эллилю I в руке своей дочери (последний, не желая терять лицо перед собственным двором, просил прислать ему любую египтянку, которую он мог бы выдать за царевну, но и тут получил отказ).
К тому времени основой царского могущества была поддержка двух главных сил египетского общества – войска и жречества бога Амона-Ра, чтимого в столице страны – Фивах, где постоянно расширялся и пополнял свое богатство за счет военной добычи Карнакский храм. Однако с прекращением войн в Азии поддержка войска ослабела, а его влияние понизилось; чрезмерное же укрепление позиций столичного жречества могло обернуться и против самого фараона. Царская власть явно нуждалась в новых опорах.
Главной женой Аменхотепа III была Тэйе – женщина незнатного происхождения, дочь рядового служащего храмового хозяйства. Можно сказать, что в ее лице впервые в эпоху Нового царства обрела серьезное влияние на государственные дела такая сила египетского общества, как незнатные служилые люди, выдвинутые фараоном и потому всецело преданные ему. В Фивах, близ совр. Луксора, Аменхотеп III возводит новый громадный храмовый комплекс Ипет-ресит, где значительно большую роль, чем в Карнаке, играет культ самого царя. Изображения фараона, подобно статуям истинных богов, начинают чтиться в египетских храмах в Нубии, а затем и в самом Египте (в Мемфисе и, по-видимому, в Фивах). Наконец, как бы в противовес столичному культу Амона-Ра, Аменхотеп возвышает почитание бога Солнца под его исконным древним именем Ра-Харахте («Ра – Хор на горизонте»), а также под именем Атон (как называли видимый на небе солнечный диск).