По мере того как Октавиан приобретал благосклонность римлян, возрастало их недоверие и раздражение против Антония. Он предался в Александрии вместе с Клеопатрой всякого рода излишествам, в которых растратил всю свою нравственную силу и свободу и забыл достоинство государства и свое собственное. С большим неудовольствием узнали римские граждане о том, как он, в угоду своей любовнице, праздновал в Александрии блестящий триумф над побежденным хитростью армянским царем Артаваздом, торжество, которое могло праздноваться только в Риме, этом властителе мира; он совершил государственное преступление, раздарив римские провинции варварам и детям Клеопатры и породнившись с варварами, чтобы вооружить их против отечества. Свою неприязнь к Октавиану он обнаружил особенно тем, что объявил сына Клеопатры, Цезариона, законным сыном Цезаря и тем нарушил права приемного сына диктатора, Октавиана.
С этих пор война между Антонием и Октавианом с обеих сторон была уже решена; их союз, продленный после истечения срока первого триумвирата еще на пять лет, должен был окончиться в 33 г., но в сущности кончился уже гораздо раньше. Антоний дал своим легатам приказание собрать морские и сухопутные силы, чтобы отправиться на Запад и поразить неприятеля. Клеопатра была руководительницей этого предприятия; она замышляла при помощи Антония, беззаветно ей преданного, явиться в Капитолий царицей Рима и римского царства. Поэтому она заставила Антония дать развод благородной Октавии и приказать ей оставить его дом в Риме. Последняя со слезами исполнила это приказание и взяла к себе детей Антония. В 32 г. Антоний вместе с Клеопатрой отправился в Эфес, где должны были собраться его морские и сухопутные силы; оттуда они отправились на Самос и в Афины, проводя время в роскошных празднествах и оргиях. Клеопатра пускала в ход все средства, чтобы не дать своему любовнику одуматься. Она одна распоряжалась в лагере с дерзостью, которая глубоко оскорбляла римлян, находившихся при Антонии, и заставила многих из них отвернуться от него и бежать. В это время Антоний при поддержке своих друзей предложил сенату утвердить те земельные подарки, которые он сделал Клеопатре и ее детям; тогда сенат и народ объявили войну египетской царице, которая задумала покорить Рим; Антония же объявили неспособным занимать какую бы то ни было государственную должность, так как он, упившись любовью, потерял умственные способности. Таким образом, он из полководца превратился в чужеземца, начавшего войну против отечества, в то время как Октавиан явился защитником республики.
Чем более приближался Антоний к неприятелю, тем более терял он рассудок. Быстрым движением вперед он мог бы напасть на неподготовленного Октавиана в Италии; но он стал на зимние квартиры в Ахаии и по берегам Ионического моря и тем дал неприятелю время окончить приготовления к войне. Так наступил роковой 31 г. У Антония было гораздо больше войска, чем у Октавиана: его сухопутные силы состояли из 100 тыс. человек пехоты и 12 тыс. конницы; на его 500 кораблях находилось 20 тыс. легионеров и 2 тыс. человек легковооруженного войска; цари и народы от Евфрата до Иллирии, от Армении до Кирены находились в его распоряжении. Одна Клеопатра вооружила 200 кораблей и выплатила 2 тыс. талантов и доставила большое количество хлеба. Октавиану пришлось бороться с гораздо большими затруднениями, чтобы собрать средства, необходимые для вооружения; он должен был выжимать деньги из Италии, вследствие чего началось сильное неудовольствие. Его флот состоял только из 250 кораблей, сухопутное войско – из 80 тыс. пехоты и около 12 тыс. конницы. Но его войска были надежны и хорошо обучены; его корабли, маленькие и неказистые, превосходили блестящие, колоссальные, но плохо вооруженные корабли Антония своей подвижностью и быстротой; над ними начальствовал Агриппа, способнейший моряк своего времени.
Весной 31 г. Октавиан в сопровождении важнейших сенаторов и всадников отправился из Брундизиума в Эпир и вместе с флотом и сухопутными силами двинулся на юг, в Амбракийский залив, вход в который был занят флотом Антония, между тем как из сухопутных сил последнего здесь была только часть. Лето прошло в небольших стычках. Так как Антоний понес некоторые потери и его войско терпело от нехватки припасов и от болезней, то он и решился, наконец, дать неприятелю большое сражение, Клеопатра желала морского сражения, потому, как она сама говорила, что прекрасные качества ее флота могли служить залогом победы, но в действительности она рассчитывала в случае неудачного исхода битвы оставить Антония и бежать на кораблях. Ее желание было законом. Антоний оставил из 200 египетских кораблей только 60, а остальные сжег, так как не имел возможности вооружить их; затем приказал своим войскам идти на корабли и выставил все корабли при входе в Амбракийский залив, перед бухтой, образующей порт Акциума, в виде тесно сомкнутой линии, причем египетские корабли стояли сзади других, так как Антоний не хотел подвергать Клеопатру опасности. Штормовая погода не давала начать сражение в продолжение четырех дней; на пятый день, 2 сентября 31 г., произошла битва. Высокие, сильные корабли Антония, находясь в узком месте залива, не имели возможности начать атаку. Агриппа на обоих своих флангах вытянул свои суда в боевую линию таким образом, что неприятель вынужден был также выдвинуть против них свои корабли, чтобы не подвергнуться нападению с флангов, и вследствие этого разорвал свою центральную линию. Арунций, командовавший центром эскадры Октавиана, тотчас же бросился в образовавшийся таким образом промежуток – и началось сражение, в котором легкие суда Октавиана окружили громадные корабли Антония со всех сторон, осыпали их камнями и дротиками, перерезали у них канаты и стали брать один корабль за другим. Клеопатра, увидев, что линия, защищавшая ее, прорвана, повернула свой корабль и во главе своих 60 судов удалилась на всех парусах в открытое море. Видя это, Антоний, боясь потерять Клеопатру, последовал за ней на быстроходном корабле. Он догнал ее, был принят на ее корабль и отправился вместе с ней в Египет, стыдясь своего гибельного увлечения и неуправляемых страстей. Войска, покинутые своим полководцем, продолжали храбро сражаться в дикой схватке до тех пор, пока Агриппа не приказал поджечь их корабли. Они отчаянно боролись с неприятелем и с огнем; но все их усилия были тщетны. Многие погибли от меча или копья, сгорели на пожаре или утонули в море; наконец, поздно вечером бой прекратился, и сам победитель остановил огонь. «Среди трупов и развалин корабль римского государства снова возвратился в гавань монархии, из которой он не вышел бы без преступного дела Брута и Кассия» (Друманн).