В Тарсе Александр опасно заболел вследствие сильной физической усталости или, по рассказам других, после неосторожного купания в холодных водах реки Кодна. Все врачи уже отчаялись спасти его; тогда акарманский врач Филипп, который знал царя с самого его детства, вызвался излечить его с помощью приготовленного им напитка. В то же самое время Александр получил письмо от верного старого друга своего Пармениона, умолявшего его не вверяться врачу Филиппу, который будто получил от Дария 1000 талантов и обещал женить его на одной из своих дочерей, если он отравит Александра, Александр передал Филиппу письмо, и в то же мгновение принял от него кубок и выпил его немедленно. Показав верному врачу полное свое доверие, он в скором времени совершенно выздоровел и снова явился между своими ликующими воинами, чтобы вести их к новым победам. Обладание Киликией было очень важно для Александра: оно открывало путь с одной стороны в Малую Азию, с другой — в верхнюю Азию. Между тем как Парменион в восточной части Киликии занял береговые пути, ведущие в верхнюю Азию, сам Александр покорил западную часть этой страны.
Между тем Александр получил известие, что царь Дарий идет с огромным войском от Евфрата и уже расположился лагерем при сирийском городе Сохах, на востоке от Аманийских гор. Дарий хотел одним ударом уничтожить македонскую силу; его войско состояло из 600000 человек, из которых 100000 хорошо вооруженных, дисциплинированных азиатцев, и 30000 греческих наемников. По получении этого известия, Александр немедленно выступил навстречу персидскому царю. От Иссы открывались ему две дороги в Сирию: одна вела к востоку через Аманийские горные проходы, другая к югу, по направлению к морю, через так называемые береговые дефилеи, к городу Мириандру, откуда можно было пройти на равнины Сирии, держась востока, через горы и через главные сирийские ущелья. Александр избрал последний путь. Дойдя до Мириандра и собираясь переходить горы, он получил известие, что Дарий, со всею своею силою, зашел ему в тыл при Иссе. В противность советам македонянина Аминта, врага Александра в персидском лагере, Дарий, надеясь на свою силу, из сирийской равнины, где было бы особенно удобно развернуть его боевые средства, вступил через Аманские ущелья в Киликию, чтобы встретиться с Александром. В своем ослеплении он думал, что противник его не посмеет с горстью людей приблизиться к нему и поспешит уклониться от встречи. В Иссе персы нашли оставленных там Александром больных и умертвили их, подвергнув жестоким мучениям. Греческое войско и предводителей его обуял страх при известии, что неприятель зашел к ним в тыл, но Александр понял благоприятность своей позиции. В тесной горной стране все выгоды были на его стороне. Ободрив своих воинов и воодушевив их к битве, он тотчас обратил их назад, чтобы напасть на неприятеля в тесной позиции его при Иссе.
Поле сражения, на котором оба царя должны были бороться за господство над Азией, простиралось от Иссы к югу до береговых ущелий, на расстояние около двух миль между морем и восточными горами, отчасти выступавшими вперед высокими скалами. В середине, где ровное место простиралось в ширину около полумили, протекала речка Инар, направляясь на юго-запад к морю. Северные берега ее были частью отлоги; вдоль южного берега шла значительная горная возвышенность, расширяясь к равнине. Дарий поставил свои войска густою массой на северном берегу Инара, укрепив менее отлогие места берега. На правом крыле, к стороне моря стояло греческое наемное войско в числе 30000 человек, под начальством Фимонда; на левом крыле расположились так называемые кардаки, тяжеловооруженная пехота, Азиатские наемники из разных племен — дикое и храброе войско. В центре, по персидскому обычаю, находился сам царь, окруженный конным отрядом из знатнейших персов, предводительствуемых братом царя, Оксафром. С левой стороны, на горах, находилось 20000 тяжеловооруженных варваров, присланных из Феры под начальством Аристомеда фессалийского, чтобы беспокоить правый фланг Александра, между тем как вся конница, под предводительством Набарзана, поставлена была на крайнем правом крыле. Остальная пехота, которой уже не было места в передних боевых рядах, расположилась в колоннах сзади линии, чтобы постоянно свежие войска могли принимать участие в сражении.