Отныне Франция претендовала только на северную часть Италии, где главным препятствием ее завоевательным планам была Венеция. В декабре 1508 г. Людовик XII присоединился к лиге, объединившей против Венеции императора, папу Юлия II и Фердинанда испанского (Камбрейская лига). В январе 1509 г. он объявил Венеции войну, но венецианская дипломатия оказалась достойной своей славы. Искусными действиями она отколола от французского короля его союзников, удовлетворив их претензии. Последние не только покинули Францию, но даже заключили между собой «Священную лигу», в которую вошли: Швейцария, Венеция, император Максимилиан, Фердинанд испанский и новый король английский Генрих VIII. Папа полагал, что раз он добился своей цели, получив от Венеции спорные территории, французы не нужны в Италии. Война скоро приняла неблагоприятный для французов оборот. В 1513 г. они понесли тяжелое поражение от итальянцев при Новаре и от англичан при Гингате. Французская казна была пуста. В 1514 г. был заключен мир с испанским и английским королями. Италия была снова потеряна, и французы стали деятельно готовиться к новой войне.
1 января 1515 г. Людовик XII умер. Новый король, двоюродный брат Людовика XII, Франциск Ангулемский, вступив на престол, снова ринулся в борьбу за Италию. Он перешел через Альпы, разбил у Мариньяно считавшихся до сих пор непобедимыми швейцарцев. Максимилиан, герцог Миланский, сдался, папа был вынужден заключить с французским королем соглашение. Напрасно Максимилиан старался отвоевать Милан. Дело казалось проигранным. Швейцарцы сочли за лучшее заключить с французским королем «венный мир» и обязались за уплату солидной суммы предоставить королю право постоянного набора солдат в швейцарских кантонах.
Вскоре, однако, в борьбе за Италию Франциск I встретился с опасным противником — избранным на императорский престол королем Испании Карлом I (императором Карлом V), который объединил в своих руках Испанию, Германию и Нидерланды, а также часть Италии. Как внук Марии Бургундской, наследницы Карла Смелого, он выступал претендентом на все «бургундское наследство», включая и герцогство Бургундское, захваченное Людовиком XI. Только что занятый французами Милан был леном империи, и молодой Карл V считал необходимым возвратить его по принадлежности. Предметом спора между Франциском I и Карлом V стало также маленькое пограничное с Францией и Испанией королевство Наварра, большая часть которого была завоевана Фердинандом Арагонским.
Начались продолжительные войны между двумя соперниками. Их напряженность объясняется тем, что обе державы (Франция и Испания) были типично дворянскими монархиями. Для дворянства война являлась одним из важнейших средств существования.
Франциск I вел с Карлом V четыре войны (1521–1525, 1527–1529, 1536–1538, 1542–1544). В эти столкновения были втянуты и большинство других крупных государств Европы: папа, английский король, Венеция и Швейцария, которая поставляла наемников. Вначале они были на стороне Карла V, но, когда он, разбив Франциска I, вытеснил его из Италии, они, боясь чрезмерного усиления императора, перешли на сторону французского короля.
Во время первой войны Франциск I был разбит при Павии (1525) и попал в плен. Его отправили в Мадрид и посадили в тюрьму, как простого узника, и выпустили только после того, как он подписал условия, предъявленные ему Карлом: отказ от Милана и возвращение Бургундии.
Возвратившись из плена, Франциск I, однако, и не подумал исполнить взятые на себя обязательства и вскоре примкнул к новой лиге, составившейся против императора (папа Климент VII, Генрих VIII английский и некоторые итальянские государи). Он даже заключил союз с самым страшным в то время врагом христианства — турецким султаном Сулейманом Великолепным, который, разгромив в 1526 г. при Могаче чешско-венгерское войско, захватил большую часть Венгрии и грозил самой Вене. Франциск I пустил на зимовку мусульманских пиратов в свою гавань Тулон, позволяя им из этого убежища грабить испанцев, и эти пираты беспрепятственно увели свыше 10 тыс. христиан в рабство. Союз Франции с турецким султаном против Габсбургов дал скоро и материальные результаты для французской торговли. В 1535 г. французское правительство заключило с турецким султаном договор о капитуляциях, согласно которому французы получили важные привилегии в торговле с Турцией. Затруднения, которые испытывал Карл на юго-востоке и юге Европы от турок (а турки в 1529 г. дошли до самой Вены), были весьма на руку Франциску I. Союз с турками позволил ему снова занять Милан.