Освободив себя от Архипастыря строгого, непреклонного и, дав сей важный сан Иноку доброму, но слабодушному, безмолвному, Иоанн мог тем смелее, тем необузданнее свирепствовать; дотоле губил людей: оттоле целые города. Началося с Торжка, где неистовые опричники в день ярмонки завели ссору и драку с жителями: Царь объявил граждан бунтовщиками; велел их мучить, топить в реке. То же сделалось в Коломне и такие же были следствия. К сему городу принадлежали поместья несчастного Федорова: жители любили его и казались Иоанну мятежниками.
Одним словом, тиранство созрело, но конец оного был еще далеко! Ничто не могло обезоружить свирепого: ни смирение, ни великодушие жертв, ни самые естественные бедствия сего времени: ибо Россия, омрачаемая ужасами мучительства, была тогда же казнима язвою, пришедшею к нам из Эстонии или Швеции. В Июле 1566 года началося моровое поветрие в Новогородской Шелонской пятине, а через месяц и в Новегороде, Полоцке, Озерище, Невле, Великих Луках, Торопце, Смоленске. Люди умирали скоропостижно, знамением, как сказано в летописи: вероятно, пятном или нарывом. Многие деревни опустели, многие домы затворились в городах; церкви стояли без пения, лишенные Иереев, которые не берегли себя в усердном исполнении своих обязанностей; на место их присылали Священников из других городов. Умирало более Духовных и граждан, нежели воинских людей. Язва дошла и до Можайска: Царь учредил там заставу и не велел никого пускать в столицу из мест зараженных. Сообщение пересеклось между многими городами, мучились страхом, терпели нужду, дороговизну. В разных областях были неурожаи: в Казанской и в соседственных с нею явилось неописанное множество мышей, которые тучами выходили из лесов, ели хлеб на корню, в скирдах, в житницах, так что земледельцы не могли защитить себя от сих животных. Поветрие утишилось в начале весны, но еще несколько раз возобновлялось.
В сих внутренних бедствиях Государства, в сем унынии Вельмож и народа, Иоанн не слабел в делах войны и политики внешней; еще являлся с блеском и величием в отношении к другим Державам. Литовцы в нападениях на Россию нигде не имели успеха: из Смоленска Боярин Морозов, из Полоцка Князь Андрей Ногтев писали к Государю, что легкие отряды наши везде бьют неприятеля. С Тавридою мы хотели мира; но Казанские беглецы, Князь Спат, Ямгурчей-Ази, Улан Ахмамет, сильные при дворе Хана, доказывали ему, что Иоанн обманывает его: говорит о мире, а велит Козакам строить город на Дону, готовит суда на Псле, на Днепре, имея намерение взять Азов, открыть себе путь в Тавриду; что сей Царь умнее, счастливее, следственно опаснее всех прежних Государей Московских; что он, будучи в войне с Ханом, умел завоевать Казань, Астрахань, Ливонию, Полоцк, — овладел землею Черкесскою, располагает Ногаями; что если Девлет-Гирей выдаст Короля Сигизмунда, то Царю не станет Польши и на год; что истребив Короля, Иоанн на досуге истребит и последний Юрт Батыев. Сии представления имели действие; а еще более дары Сигизмунда, который послал вдруг 30000 золотых в алчную Тавриду — и Хан снова обнажил меч, написав к Иоанну: «Вспомни, что предки твои рады были своей земле, а Мусульманских не трогали; если хочешь мира, то отдай мне Астрахань и Казань!» Но Государь остерегся. В степях Донских разъезжали Козаки для открытия первых движений неприятеля; в городах стояло войско: другое, главное, под начальством знатнейших Бояр, Князей Бельского и Мстиславского, на берегу Оки. В Сентябре (1565 года) Хан перешел Донец, вез тяжелые пушки с собою на телегах, и 7 Октября приступил к Волхову. Там были Воеводами Князья Иван Золотой и Василий Кашин: они сделали вылазку; бились мужественно; не дали Крымцам сжечь посада; взяли пленников — а Бельский и Мстиславский уже приближались. Хан бежал ночью [19 Октября], жалуясь на Литву: ибо Король, убеждая его воевать Россию, клялся действовать против нас с другой стороны всеми силами, и не исполнил обещания.
Между тем Посол наш, Афанасий Нагой, жил в Тавриде; действовал неутомимо; подкупал Евреев, чиновников Ханских; имел везде лазутчиков; опровергал ложные слухи, распускаемые врагами нашими о кончине Иоанновой; знал все и писал к Государю, что Девлет-Гирей сносится с Казанскими Татарами, Мордвою, Черемисою: тайные Послы сих изменников уверяли Хана, что он, вступив в их землю, найдет между ими 70 000 усердных сподвижников, и что ни одного Россиянина не останется живого ни в Свияжске, ни в Казани. Когда Хан понуждал Афанасия выехать из Тавриды, сей ревностный слуга Иоаннов ответствовал: «умру здесь, а не выеду из окончания дел» — то есть, без мира, и не терял надежды. Иногда Литовская, иногда наша сторона одерживала верх в Ханской Думе, так что Девлет-Гирей с дозволения Султанова в 1567 году разорил часть Королевских владений за неисправный платеж дани : однако ж и с нами не утверждал мира: требовал от Иоанна богатейших даров, какие присылались из Москвы Магмет-Гирею; запрещал России вступаться в Черкесскую землю. Государь несколько раз советовался с Боярами: отклоняя требования Хана, предлагал ему женить сына или внука на дочери Царя Шиг-Алея и взять за нею в приданое город отца ее, Касимов: ибо сей знаменитый изгнанник тогда умер (почти в одно время с другими бывшими Царями Казанскими, Симеоном и Александром). Но Девлет-Гирей размышлял, колебался, и снова требовал невозможного: то есть, Астрахани и Казани.